Sandostatin LAR

admin

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Sandostatin LAR Depot jest formą dawkowania o przedłużonym działaniu, składającą się z mikrosfer biodegradowalnego polimeru glukozestaru, kopolimeru kwasów D,L-mlekowego i glikolowego, zawierającego oktreotyd.Zachowuje on wszystkie kliniczne i farmakologiczne właściwości postaci dawki o natychmiastowym uwalnianiu Sandostatin Injection z dodatkową cechą powolnego uwalniania oktreotydu z miejsca wstrzyknięcia, co zmniejsza potrzebę częstego podawania. To powolne uwalnianie następuje w miarę biodegradacji polimeru, głównie w wyniku hydrolizy. Sandostatin LAR Depot jest przeznaczony do wstrzykiwania domięśniowo (śródskórnie) raz na 4 tygodnie.

Mechanizm działania

Oktreotyd wywiera działanie farmakologiczne podobne do naturalnego hormonu, somatostatyny. Jest on nawet silniejszym inhibitorem hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny niż somatostatyna. Lubi somatostatyny, to również tłumi odpowiedź LH do GnRH, zmniejsza splanchnicblood flow, i hamuje uwalnianie serotoniny, gastryny, wazoaktywny peptyd jelitowy, sekretyna, motylina i polipeptyd trzustkowy.

Dzięki tym działaniom farmakologicznym oktreotyd był stosowany w leczeniu objawów związanych z przerzutowymi guzami rakowatymi (zaczerwienienie i biegunka) oraz gruczolakami wydzielającymi wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP) (wodnista biegunka).

Farmakodynamika

Oktreotyd znacznie zmniejsza, a w wielu przypadkach może normalizować stężenie hormonu wzrostu i (lub) IGF-1 (somatomedyna C) u pacjentów z akromegalią.

Podane podskórnie pojedyncze dawki produktu SandostatinInjection hamują kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszają wydzielanie żółci u zwykłych ochotników. W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość występowania kamicy żółciowej lub tworzenia się osadów żółciowych była znacznie zwiększona.

Oktreotyd może powodować istotne klinicznie zahamowanie wydzielania hormonu tyreotropowego (TSH).

Farmakokinetyka

Sandostatin Injection

Zgodnie z danymi uzyskanymi dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu, Sandostatin Injection roztwór, po wstrzyknięciu podskórnym, oktreotyd jest szybko i całkowicie wchłaniany z miejsca wstrzyknięcia. Stężenie szczytowe wynoszące 5,2 ng/ml (dawka 100 mg) osiągnięto po 0,4 godziny od podania dawki. Stężenia szczytowe i wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) były proporcjonalne do dawki zarówno po podaniu podskórnym lub dożylnym dawek do 400 mcg, jak i po podaniu wielokrotnych dawek 200 mcg 3 razy na dobę (600 mcg/dobę). Klirens był zmniejszony o około 66%, co sugeruje nieliniową kinetykę leku przy dawkach dobowych 600 mcg/dobę w porównaniu z dawką 150 mcg/dobę. Względne zmniejszenie klirensu przy dawkach powyżej 600 mcg/dobę nie zostało określone.

W grupie zdrowych ochotników dystrybucja oktreotydu z osocza była szybka (tα½=0,2 h), objętość dystrybucji (Vdss) oszacowano na 13.6 L, a klirens całkowity wynosił 10 L/h.

W krwi stwierdzono, że dystrybucja oktreotydu do erytrocytów była nieznaczna, a około 65% zostało związane w osoczu w sposób niezależny od stężenia. Wiązanie następowało głównie z lipoproteinami i, w mniejszym stopniu, z albuminami.

Eliminacja oktreotydu z osocza miała pozorny okres półtrwania wynoszący 1,7 godziny, w porównaniu z 1-3 minutami w przypadku naturalnego hormonu, somatostatyny. Czas działania podawanego podskórnie roztworu do wstrzykiwań Sandostatin jest zmienny, ale wydłuża się do 12 godzin w zależności od rodzaju guza, co powoduje konieczność wielokrotnego dawkowania w ciągu dnia tej postaci leku o natychmiastowym uwalnianiu. Około 32% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. W populacji osób w podeszłym wieku może być konieczne dostosowanie dawki ze względu na znaczne wydłużenie okresu półtrwania (46%) i znaczne zmniejszenie klirensu (26%) leku.

W przypadku pacjentów z akromegalią farmakokinetyka różni się nieco od farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Średnie stężenie szczytowe wynoszące 2,8 ng/ml (dawka 100 ml) osiągnięto w 0,7 godziny po podaniu podskórnym. Vdss oszacowano na 21,6 ± 8,5 L, a całkowity klirens ustrojowy zwiększono do 18 L/h. Średni procent związanego leku wynosił 41,2%.

Półokres półtrwania u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek był nieco dłuższy niż u osób zdrowych (2,4-3,1 h w porównaniu z 1,9 h). Klirens u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wynosił 7,3-8,8 L/h w porównaniu z 8,3 L/h u osób zdrowych. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wymagających dializy, klirens był zmniejszony o około połowę w porównaniu z osobami zdrowymi (z około 10 L/h do 4,5 L/h).

Pacjenci z marskością wątroby wykazywali przedłużoną eliminację leku, z okresem półtrwania oktreotydu zwiększającym się do 3,7 h i całkowitym klirensem ciała zmniejszającym się do 5,9 L/h, podczas gdy pacjenci z chorobami wątroby przebiegającymi ze stłuszczeniem wykazywali okres półtrwania zwiększający się do 3,4 h i całkowity klirens ciała wynoszący 8,4 L/h. U osób zdrowych okres półtrwania oktreotydu wynosi 1,9 h, a klirens 8,3 L/h, co jest porównywalne z klirensem u pacjentów z chorobami stłuszczeniowymi wątroby.

Sandostatin LAR Depot

Wielkość i czas trwania stężenia oktreotydu w surowicy po domięśniowym wstrzyknięciu długo działającej postaci produktu leczniczego Sandostatin LAR Depot odzwierciedlają uwalnianie leku z polimerowej matrycy mikrosfer. Uwalnianie leku jest regulowane przez powolną biodegradację mikrosfer w mięśniach, ale po pojawieniu się w krążeniu ogólnoustrojowym oktreotyd ulega dystrybucji i eliminacji zgodnie z jego znanymi właściwościami farmakokinetycznymi, które są następujące.

Po pojedynczym wstrzyknięciu IM długo działającej postaci produktu leczniczego Sandostatin LAR Depot u zdrowych ochotników, stężenie oktreotydu w surowicy osiągało przejściowy szczyt początkowy wynoszący około 0,03ng/mL/mg w ciągu 1 godziny po podaniu, stopniowo zmniejszając się w ciągu następnych 3-5 dni do nadiru wynoszącego < 0,01 ng/mL/mg, a następnie powoli wzrastając i osiągając plateau około 2-3 tygodnie po wstrzyknięciu. Stężenia plateau utrzymywały się przez okres prawie 2-3 tygodni, wykazując proporcjonalne do dawki stężenia szczytowe wynoszące około 0,07 ng/ml/mg. Po około 6 tygodniach po wstrzyknięciu, stężenie oktreotydu powoli zmniejszało się, do < 0,01 ng/mL/mg w tygodniach 12 do 13, równolegle z końcową fazą degradacji matrycy polimerowej postaci dawki. Względna biodostępność produktu leczniczego Sandostatin LAR Depot o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z produktem leczniczym Sandostatin Injections o natychmiastowym uwalnianiu, podawanym podskórnie, wynosiła 60%-63%.

W przypadku pacjentów z akromegalią, stężenia oktreotydu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg, 20 mg i 30 mg produktu leczniczego Sandostatin LARDepot były proporcjonalne do dawki. Po przejściowym szczycie w dniu 1, wynoszącym odpowiednio 0,3 ng/ml, 0,8 ng/ml i 1,3 ng/ml, nastąpiło plateau stężenia wynoszące odpowiednio 0,5 ng/ml, 1,3 ng/ml i 2,0 ng/ml, osiągnięte około 3 tygodnie po wstrzyknięciu. Te stężenia plateau utrzymywały się przez prawie 2 tygodnie.

Po podaniu wielu dawek produktu Sandostatin LAR Depot co 4 tygodnie, stężenie oktreotydu w surowicy w stanie stacjonarnym osiągnięto po trzecim wstrzyknięciu. Stężenia były proporcjonalne do dawki i wyższe o współczynnik około 1,6 do 2,0 w porównaniu do stężeń po podaniu pojedynczej dawki. Stężenia oktreotydu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 1,2 ng/ml i 2,1 ng/ml u podstawy oraz odpowiednio 1,6 ng/ml i 2,6 ng/ml u szczytu przy podawaniu produktu Sandostatin LAR Depot w dawce 20 mg i 30 mg co 4 tygodnie. Przez okres do 28 miesięcznych wstrzyknięć produktu leczniczego Sandostatin LAR Depot nie doszło do akumulacji oktreotydu w stopniu większym niż oczekiwany na podstawie nakładających się profili uwalniania. W przypadku długo działającej postaci produktu leczniczego Sandostatin LAR Depot, podawanej dożylnie co 4 tygodnie, zmienność stężeń oktreotydu w okresie od szczytu do przełomu wynosiła 44%-68%, w porównaniu ze zmiennością wynoszącą 163%-209%, występującą w przypadku codziennego, trzykrotnego podawania podskórnego roztworu produktu leczniczego Sandostatin Injection.

W przypadku pacjentów z guzami rakowiaka, średnie stężenia oktreotydu po podaniu 6 dawek 10 mg, 20 mg i 30 mg produktu Sandostatin LAR Depot podawanego we wstrzyknięciu dożylnym co 4 tygodnie wynosiły odpowiednio 1,2 ng/mL, 2,5 ng/mL i 4,2ng/mL. Stężenia były proporcjonalne do dawki, a stężenie w stanie stacjonarnym osiągano po 2 wstrzyknięciach dawek 20 mg i 30 mg oraz po 3 wstrzyknięciach dawki 10 mg.

Sandostatin LAR Depot nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Sandostatin LAR Depot nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Badania toksykologii reprodukcyjnej

Badania reprodukcji przeprowadzono na szczurach i królikach w dawkach do 16-krotności największej zalecanej dawki u ludzi w oparciu o powierzchnię ciała i nie wykazały one żadnych dowodów na szkodliwe działanie na płód w związku ze stosowaniem streotydu.

Badania kliniczne

Akromegalia

Badania kliniczne produktu leczniczego Sandostatin LAR Depot przeprowadzono u pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Sandostatin Injection przez okres od kilku tygodni do nawet 10 lat. Opisane poniżej badania akromegalii z produktem Sandostatin LARDepot przeprowadzono u pacjentów, którzy osiągnęli stężenie GH wynoszące < 10 ng/mL (a w większości przypadków < 5 ng/mL) podczas przyjmowania wstrzyknięcia podskórnego produktu Sandostatin. Jednakże, niektórzy pacjenci włączeni do badania byli częściowymi respondentami na podskórne wstrzyknięcie Sandostatin Injection, tj, Poziomy GH zostały zmniejszone o > 50% po podskórnym wstrzyknięciu Sandostatin Injection w porównaniu do stanu nieleczonego, chociaż nie uległy supresji do < 5 ng/mL.

Sandostatin LAR Depot był oceniany w trzech badaniach klinicznych u pacjentów z akromegalią.

W dwóch badaniach klinicznych wprowadzono łącznie 101 pacjentów, którzy w większości przypadków osiągnęli poziom GH < 5 ng/mL po wstrzyknięciu produktu Sandostatin Injection podawanego w dawkach 100 mcg lub 200 mcg trzy razy na dobę.Większość pacjentów przestawiono na dawki 20 mg lub 30 mg produktu Sandostatin LAR Depot podawane raz na 4 tygodnie przez maksymalnie 27 do 28 wstrzyknięć. Kilku pacjentów otrzymało dawki 10 mg, a kilku wymagało dawek 40 mg. Poziom hormonu wzrostu i IGF-1 był co najmniej tak dobrze kontrolowany przy użyciu Sandostatin LAR Depot, jak przy Sandostatin Injection i ten poziom kontroli utrzymywał się przez cały czas trwania badań.

Trzecia próba była 12-miesięcznym badaniem, do którego włączono 151 pacjentów, u których poziom GH < 10 ng/mL po leczeniu produktem SandostatinInjection (większość miała poziom < 5 ng/mL). Dawka początkowa produktu leczniczego Sandostatin LARDepot wynosiła 20 mg co 4 tygodnie przez 3 dawki. Następnie pacjenci otrzymywali 10 mg, 20 mg lub 30 mg co 4 tygodnie, w zależności od stopnia supresji GH. Hormon wzrostu i IGF-1 były co najmniej tak dobrze kontrolowane podczas stosowania leku Sandostatin LAR Depot, jak podczas stosowania leku SandostatinInjection.

Tabela 5 podsumowuje dane dotyczące kontroli hormonalnej (GH iIGF-1) u pacjentów w pierwszych dwóch badaniach klinicznych, którzy otrzymali wszystkie 27 do 28 wstrzyknięć leku Sandostatin LAR Depot.

Tabela 5: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 27 to 28 Injections During1 Treatmentwith Sandostatin LAR Depot

Mean Hormone Level Sandostatin Injection S.C. Sandostatin LAR Depot
n % n %
GH < 5.0 ng/mL 69/88 78 73/88 83
< 2.5 ng/mL 44/88 50 41/88 47
< 1.0 ng/mL 6/88 7 10/88 11
IGF-1 normalized 36/88 41 45/88 51
GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized 36/88 41 45/88 51
< 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized 30/88 34 37/88 42
< 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized 5/88 6 10/88 11
1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trials.

For the 88 patients in Table 5,a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 47% receiving Sandostatin LARDepot. Over the course of the trials, 42% of patients maintained mean growthhormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels.

Table 6 summarizes the data onhormonal control (GH and IGF-1) for those patients in the third clinical trialwho received all 12 injections of Sandostatin LAR Depot.

Table 6: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 12 Injections During1 Treatment with Sandostatin LAR Depot

Mean Hormone Level Sandostatin Injection S.C. Sandostatin LAR Depot
n % n %
GH < 5.0 ng/mL 116/122 95 118/122 97
< 2.5 ng/mL 84/122 69 80/122 66
< 1.0 ng/mL 25/122 21 28/122 23
IGF-1 normalized 82/122 67 82/122 67
GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized 80/122 66 82/122 67
< 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized 65/122 53 70/122 57
< 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized 23/122 19 27/122 22
1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trial

For the 122 patients in Table6, who received all 12 injections in the third trial, a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 66% receiving Sandostatin LAR Depot. Over thecourse of the trial, 57% of patients maintained mean growth hormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels. Porównując odpowiedź hormonalną w tych badaniach, należy zauważyć, że większy odsetek pacjentów w trzecim badaniu zmniejszył średnią wartość GH do < 5 ng/mL po podskórnym wstrzyknięciu produktu Sandostatin Injection, 95%, w porównaniu z 78% w dwóch poprzednich badaniach.

We wszystkich trzech badaniach GH, IGF-1 i objawy kliniczne były podobnie kontrolowane podczas stosowania produktu Sandostatin LAR Depot, jak podczas stosowania produktu Sandostatin Injection.

Wśród 25 pacjentów, którzy ukończyli badania i uzyskali częściową odpowiedź na Sandostatin Injection (GH > 5.0 ng/mL, ale zmniejszony o > 50% w stosunku do poziomu nieleczonego), 1 pacjent (4%) zareagował na Sandostatin LAR Depot ze zmniejszeniem GH do < 2.5 ng/mL, a 8 pacjentów (32%) zareagowało zmniejszeniem stężenia GH do < 5,0 ng/mL.

Dwa otwarte badania kliniczne obejmowały 48-tygodniowe leczenie produktem Sandostatin LAR Depot u 143 nieleczonych (de novo) pacjentów z akromegalią. Mediana zmniejszenia objętości guza wynosiła 20,6% w badaniu 1 (49 pacjentów) po 24 tygodniach i 24,5% w badaniu 2 (94 pacjentów) po 24 tygodniach oraz 36,2% po 48 tygodniach.

Zespół rakowiaka

W 6-miesięcznym badaniu klinicznym zespołu rakowiaka złośliwego wzięło udział 93 pacjentów, u których wcześniej stwierdzono odpowiedź na wstrzyknięcie produktu Sandostatin. Sześćdziesięciu siedmiu (67) pacjentów randomizowano na początku do otrzymywania podwójnie ślepej próby dawek 10 mg, 20 mg lub 30 mg produktu Sandostatin LAR Depot co 28 dni, a 26 pacjentów kontynuowało, bez ślepej próby, swój poprzedni schemat podawania produktu Sandostatin Injection (100-300 mcg trzy razy dziennie).

W danym miesiącu po osiągnięciu stałego poziomu oktreotydu około 35%-40% pacjentów, którzy otrzymali produkt Sandostatin LAR Depot, wymagało dodatkowej terapii podskórnymi wstrzyknięciami produktu Sandostatin, zwykle przez kilka dni, w celu kontrolowania zaostrzenia objawów rakowiaka. W danym miesiącu odsetek pacjentów randomizowanych do podskórnego podawania produktu Sandostatin Injection, którzy wymagali uzupełniającego leczenia zwiększoną dawką produktu Sandostatin Injection, był podobny do odsetka pacjentów randomizowanych do podawania produktu Sandostatin LAR Depot. W ciągu 6-miesięcznego okresu leczenia około 50%-70% pacjentów, którzy ukończyli badanie z produktem leczniczym Sandostatin LAR Depot, wymagało leczenia uzupełniającego w postaci podskórnego wstrzyknięcia produktu leczniczego Sandostatin Injection w celu opanowania zaostrzenia objawów rakowiaka, mimo że stężenie produktu leczniczego Sandostatin LAR Depot w surowicy osiągnęło stan stacjonarny.

W tabeli 7 przedstawiono średnią liczbę dziennych stolców i epizodów zaczerwienienia u pacjentów z rakowiakiem złośliwym.

Tabela 7: Średnia liczba dziennych stolców i epizodów spłukiwania u pacjentów z zespołem rakowiaka złośliwego

Traktowanie Codzienne stolce (średnia liczba) Codzienne epizody płukania (średnia liczba) Codzienne epizody Episodes (Average Number)
n Baseline Last Visit Baseline Last Visit
Sandostatin Injection S.C. 26 3.7 2.6 3.0 0.5
Sandostatin LAR Depot
10 mg 22 4.6 2.8 3.0 0.9
20 mg 20 4.0 2.1 5.9 0.6
30 mg 24 4.9 2.8 6.1 1.0

Overall, mean daily stoolfrequency was as well controlled on Sandostatin LAR Depot as on SandostatinInjection (approximately 2-2.5 stolców/dobę).

Średnie dobowe epizody płukania były podobne we wszystkich dawkach produktu leczniczego Sandostatin LAR Depot i w produkcie leczniczym Sandostatin Injection (około 0,5-1 epizodu/dobę).

W podgrupie pacjentów ze zmiennym nasileniem choroby, mediana 24-godzinnego stężenia 5-HIAA (kwasu 5-hydroksyindolooctowego) w moczu była zmniejszona o 38%-50% w grupach poddanych randomizacji do produktu Sandostatin LAR Depot.

Zmniejszenie to mieści się w zakresie podawanym w opublikowanej literaturze dla pacjentów leczonych oktreotydem (około 10%-50%).

Siedemdziesięciu ośmiu (78) pacjentów z zespołem rakowiaka złośliwego, którzy uczestniczyli w tym 6-miesięcznym badaniu, wzięło następnie udział w 12-miesięcznym badaniu rozszerzonym, w którym otrzymali 12 wstrzyknięć produktu Sandostatin LAR Depot w odstępach 4-tygodniowych. U osób, które pozostały w badaniu przedłużonym, biegunka i zaczerwienienie były równie dobrze kontrolowane jak podczas badania 6-miesięcznego. Ponieważ choroba nowotworowa złośliwa ulega progresji, zgodnie z oczekiwaniami, pewna liczba zgonów (8 pacjentów: 10%) wystąpiła z powodu progresji choroby lub powikłań związanych z chorobą podstawową. Dodatkowe 22% pacjentów przedwcześnie odstawiło produkt Sandostatin LAR Depot z powodu zaostrzenia choroby lub pogorszenia objawów rakowiaka.