The use of sodium DL-3-Hydroxybutyrate in severe acute neuro-metabolic compromise in patients with inherited ketone body synthetic disorders

26 kwietnia, 2021admin

Użycie S DL-3-OHBwas granted by our institution’s therapeutic drug and ethics committee. We wszystkich przypadkach powiadomienie o nagłym podaniu i bieżącej dostawie zostało dokonane za pośrednictwem programu specjalnego dostępu australijskiego rządu federalnego Therapeutic Goods Administration (TGA.) TGA służy jako organ regulacyjny podobny do Food and Drugs Administration (FDA) w USA. Badanie zostało zatwierdzone przez Komitet Etyczny Sydney Children’s Hospitals’ Network, a świadoma zgoda została uzyskana od pacjenta lub jego opiekuna, stosownie do wieku. Raport obejmuje retrospektywny przegląd wykresów.

Poziom kwasów organicznych w moczu analizowano jakościowo za pomocą spektrometrii masowej chromatografii gazowej (GC/MS) (QP-2010 Ultra, Shimadzu Corp., Japonia) po ekstrakcji rozpuszczalnikiem i derywatyzacji trimetylosililu próbek moczu, jak opisano wcześniej. Poziomy acylkarnityny w niedotlenionym osoczu analizowano przy użyciu ultra-wysokosprawnej chromatografii cieczowej-tandemowej spektrometrii mas (UPLC-MS/MS) (Xevo TQ-S Acquity UPLC, Waters, USA). Analiza enzymów CPT II na leukocytach i fibroblastach oparta była na zmodyfikowanej wersji Demaugre i wsp., 1991, z użyciem nieradioaktywnych substratów. Zawartość białka oznaczono metodą BCA (bicinchoninic assay) .

Przypadek I

Przypadek I to dziecko płci żeńskiej, urodzone w terminie, u którego w drugiej dobie życia wystąpił epizod hipoglikemii. Pomimo zwiększenia częstotliwości karmienia, w trzeciej dobie życia wystąpiła u niej hipotermia i była leczona empirycznie jako chora na sepsę poprzez dożylne podawanie 10% dekstrozy i antybiotyków. W 4. dobie życia, po ponownym podaniu odciągniętego mleka matki, wystąpiła senność z epizodem bezdechu i drgawkami. W gazach krwi stwierdzono pH 7∙51 (7∙35-7∙45), pCO2 23 mmHg (32-45) oraz amoniak w surowicy 800 μmol/L (10-80). Dziecko ponownie wypisano do domu przez usta, ponownie włączono 10% dekstrozę, podano dawkę obciążającą fenobarbitonu i skierowano na trzeciorzędowy oddział metaboliczny. W ciągu 24 godzin stężenie amoniaku w surowicy krwi oraz stężenie gazów we krwi wróciły do normy, bez konieczności dodatkowego leczenia obniżającego stężenie amoniaku. Początkowe stężenie kwasów organicznych w moczu wskazywało na znaczną kwasicę średnio- i długołańcuchowych kwasów dikarboksylowych bez dowodów na wytwarzanie ketonów, co wskazywało na wstępne rozpoznanie długołańcuchowych zaburzeń MFAO. Początkowe żywienie w piątej dobie składało się z 90% polimeru glukozy i 10% odciągniętego mleka matki z dodatkiem S DL-3-OHB w dawce 300 mg/kg/dzień (Special Products Ltd., UK – (Veriton Pharma)). W szóstym dniu dziecko pogorszyło się z niewydolnością wielonarządową obejmującą ciężką dysfunkcję serca ze skróceniem frakcji 16% (28-45), dysfunkcję wątroby i napady drgawkowe, przy czym przerwano podawanie pokarmu, rozpoczęto podawanie leków przeciwdrgawkowych i zastosowano wentylację inwazyjną. Kontynuowano jednak podawanie S DL-3-OHB w dawce 600 mg/kg/dobę. Rezonans magnetyczny mózgu wykazał rozległe zmiany w istocie białej (ryc. 1a). Karmy oparte na węglowodanach i MCT (odpowiednio Polyjoule i Monogen, Nutricia Ltd., USA) ograniczające długołańcuchowe tłuszcze w diecie < 5% całkowitego spożycia energii zostały ostrożnie wprowadzone w siódmym dniu według Tabeli 1a. Frakcja skracania mięśnia sercowego poprawiła się do 41% w dziewiątym dniu, a pacjentka nadal osiągała stałą poprawę, została ekstubowana w dziewiątym dniu i wypisana do domu niezależnie karmiąc w dwudziestym trzecim dniu. Miała normalne wczesne kamienie milowe rozwoju i obecnie w wieku 9 lat uczęszcza do normalnej szkoły podstawowej z dodatkowym wsparciem z powodu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi i łagodnych trudności w uczeniu się. Rezonans magnetyczny mózgu wykonany w wieku 2 lat wykazał poprawę (ryc. 1b). Diagnoza została następnie potwierdzona badaniami strumienia oksydacji tłuszczów w fibroblastach skóry, wskazującymi na CACTD lub CPT2D, z aktywnością leukocytów CPT2 w normie (93% aktywności CPT2 w stosunku do kontroli). Kolejne badania molekularne wykazały mutację c.326 + 1 delG i wariant c.50G > C o nieznanym znaczeniu SLC25A20. Nie wykonywano współczesnych przyłóżkowych pomiarów ketonowych.

Tabela 1 Dostarczanie energii dla każdego przypadku na dzień przyjęcia na intensywną terapię, rozdzielone jako IV (dożylne) i szacowana energia z pożywienia oraz całkowita dla przypadku 1a, CACTD, 1b HMGCL2D i 1c CPT2D. Szacowane zapotrzebowanie energetyczne dla noworodków i niemowląt wynosi 100 Kcal / Kg / dzień, a dla młodocianego przypadku 1B około 50 Kcal / Kg / dzień

Przypadek 2

Przypadek 2 był drugim dzieckiem płci męskiej z nie spokrewnionych rodziców słowackich. Jego poród i okres niemowlęcy przebiegały bez powikłań, a hipoglikemia pojawiła się po 4 miesiącach od przejścia z mleka matki na mleko modyfikowane. Na podstawie typowych wyników badań biochemicznych rozpoznano HMGCL2D, w tym znaczne podwyższenie stężenia 3-hydroksy-3-metyloglutaranu w moczu. Jego stan ustabilizował się na diecie niskobiałkowej i tłuszczowej, ale nie był obserwowany od 1 roku życia do 16 roku życia. W tym wieku uczęszczał do zwykłej szkoły powszechnej z normalnymi osiągnięciami. Po 48 godzinach uporczywych wymiotów zgłosił się na miejscowy oddział ratunkowy i został przyjęty do szpitala z sennością, dezorientacją i niewyraźną mową. W ocenie wyjściowej stwierdzono u niego tachykardię, tachypnoe i temperaturę rdzenia 34,7 stopnia Celsjusza. Jego skala śpiączki Glasgow (GCS) wynosiła 15. Wstępne badania biochemiczne wykazały pH 7,12; wodorowęglany 6,8 mmol/L (18∙0-24∙0), mleczany 16 mmol/L (0-2∙0), nadmiar zasad – 20 (- 2∙0 do + 2∙0), lukę anionową 29 mmol/L (8-18) z glukozą we krwi 2 mmol/L (3,0-5,5). Stężenie acetoacetatu wynosiło 0,07 mmol/L (0,05-0,15), a betahydroksymaślanu 0,01 mmol/L (0,03-3,0). Chorego resuscytowano bolusami dekstrozy i soli fizjologicznej, leczono antybiotykami i lekami przeciwwirusowymi oraz utrzymywano na 5% dekstrozie w płynach podtrzymujących. W drugiej dobie po przyjęciu do szpitala stan świadomości u chorego pogorszył się do 9 w skali Glasgow, nie był w stanie wykonywać poleceń. Występowały u niego trzy uderzenia kloniczne po prawej stronie oraz obustronne reakcje typu extensor plantar. Zauważono, że źrenice reagują ospale. Tomografia komputerowa mózgu wykazała zagęszczoną hipodensję istoty białej i obecność małych komór, co wskazuje na znacznie podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe. Stężenie amoniaku w surowicy było podwyższone do 455 μmol/L (< 50). Ze względu na pogorszenie stanu neurologicznego ograniczono podawanie płynów dożylnych do 50 ml/kg/dobę, a następnie zmieniono je na 10% dekstrozę. Dalszy kompromis neurologiczny wystąpił w trzeciej dobie, kiedy miał obustronne nieruchome i rozszerzone źrenice o średnicy 7 mm. Powtórna tomografia komputerowa mózgu wykazała pogłębiający się obrzęk mózgu (ryc. 2a). Założono chirurgicznie śrubę przezczaszkową z ciśnieniem otwarcia 30 mmHg. W czwartej dobie po przyjęciu do szpitala rozpoczęto podawanie S DL-3-OHB w dawce 600 mg/kg/dobę, jednocześnie starając się zapewnić żywienie dojelitowe o wyższej energii, jak podano w tabeli 1b. Pomiar stężenia acetooctanu wzrósł do 0,11 mmol/l, a betahydroksymaślanu do 0,08 mmol/l. Ciśnienie wewnątrzczaszkowe nadal się wahało w ciągu kolejnych trzech dni, ale stopniowo zaczął wracać do zdrowia, samowentylując się na powietrzu w dwudziestej czwartej dobie i będąc wypisanym do domu niezależnie, ambulatoryjnie w sześćdziesiątej trzeciej dobie. Rezonans magnetyczny mózgu wykazał, że doznał on rozległego zawału tylnego krążenia, przypuszczalnie spowodowanego przepukliną do rozwidlenia magnum pod ciśnieniem, i nadal ma całkowitą ślepotę korową. Rozległe nieprawidłowości w istocie białej były widoczne w czasie prezentacji i utrzymywały się trzy lata później podczas powtórnego skanowania (ryc. 2b i c). Pozostała część jego stanu neurologicznego pozostaje w normie w wieku 24 lat.

Przypadek 3

Przypadek 3 jest pierwszym dzieckiem rodziców niebędących krewnymi z Syrii. Została zdiagnozowana w wieku 3 tygodni po uzyskaniu granicznych wyników badań noworodków, wskazujących na CACTD lub CPT2D, w tym czasie była karmiona wyłącznie piersią. Rozpoczęto badania enzymologiczne i genetyczne fibroblastów skóry, białych krwinek, które potwierdziły CPT2D z aktywnością leukocytów wynoszącą 3% w stosunku do kontroli. Dziecko zostało wypisane do domu na schemacie żywienia obejmującym 1/3 całkowitej energii z MCT i 2/3 z karmienia piersią. W wieku 3 miesięcy, w ciągu 48 godzin, dziecko zaczęło odmawiać karmienia butelką na bazie MCT. W dniu przyjęcia rano dziecko miało dwa wymioty w ciągu sześciu godzin i zalecono, aby zgłosiło się na oddział ratunkowy (ED). W izbie przyjęć stwierdzono, że dziecko jest ospałe, ale czujne, z częstością akcji serca 140 uderzeń na minutę (BPM) i temperaturą rdzenia 37 stopni. W gazach krwi żylnej stwierdzono stężenie glukozy 1∙5 mmol/l, pH 7∙40, pCO2 27 mmHg i nadmiar zasad – 7∙1. Podano jej dwa kolejne bolusy 2 ml/kg 10% dekstrozy i włączono 150% standardowej podtrzymującej dawki 10% dekstrozy i soli fizjologicznej. Dwie godziny po przyjęciu do szpitala pacjentka nagle stała się wiotka, nie reagowała na ból, jej temperatura wynosiła 32∙6 stopni, a częstość akcji serca 100 BPM. Źrenice były reaktywne, ciemiączko nie wybrzuszone, ale utrzymywał się klonus > 15 uderzeń obustronnie. Glukoza w pełnej krwi żylnej była prawidłowa i wynosiła 6∙6 mmol/l, a stężenie amoniaku w surowicy wynosiło 300 μmol/l (10-80). Przyłóżkowy pomiar beta-hydroksymaślanu wynosił < 0∙2 mmol/L, a współczesny pomiar wolnego kwasu tłuszczowego wynosił 3∙96 mmol/L z laboratoryjnym beta-hydroksymaślanem < 0∙18 mmol/L (wskaźnik > 20 sugerujący hipoketozę). W wykonanym na oddziale ratunkowym badaniu echokardiograficznym stwierdzono łagodny przerost przegrody międzykomorowej, bez istotnych zaburzeń czynności serca. W badaniu klinicznym stwierdzono hepatomegalię. Po resuscytacji płynowej i empirycznym zastosowaniu antybiotyków dożylnych dziecku podawano 150 mg/kg/dawkę S DL-3-OHB cztery razy na godzinę, przy czym pierwszą dawkę podano mniej niż trzy godziny po zdarzeniu hipotermii (tab. 1c). Po dwunastu godzinach i trzech dawkach S DL-3-OHB dziecko było przytomne i zaczynało ssać, a badanie neurologiczne było prawidłowe po kolejnych 24 godzinach. Ze względu na szybki powrót do zdrowia neurologicznego, MRI mózgu zostało opóźnione do jednego miesiąca, wykazując pewne uwypuklenie w przestrzeni czołowej pozaosiowej, ale poza tym było prawidłowe (ryc. 3). W wieku jednego roku, podczas ostatniego przeglądu, rozwój był w granicach normy, będąc w stanie podciągnąć się do stania i stać z podparciem, ale ma hipertonię obwodową. Niemniej jednak jej rokowanie neurologiczne pozostaje niepewne.