Zatorowość płucna w ostrej niewydolności serca: From Hemodynamics to Lung Injury and Barrier Dysfunction | Revista Española de Cardiología

Ostra niewydolność serca (AHF) została zdefiniowana jako nowe lub pogarszające się objawy niewydolności serca (HF) wymagające pilnego leczenia.1 AHF jest główną przyczyną chorobowości i śmiertelności.2 Pomimo znacznego zróżnicowania profilu klinicznego i istotnej heterogenności przyczyn, u zdecydowanej większości pacjentów z AHF występują objawy i oznaki zatorowości płucnej i systemowej, a nie małego rzutu serca. W związku z tym duszność jest podstawowym objawem występującym u pacjentów hospitalizowanych z powodu AHF.3.

Mimo że wielu pacjentów reaguje na początkowe leczenie,1 znaczny odsetek nie doświadcza wczesnego złagodzenia duszności.1 Ponadto istnieje rozbieżność między ciśnieniem zaklinowania w kapilarach płucnych (PCWP) a nasileniem duszności, tak że pacjenci z wysokim PCWP mogą być minimalnie duszni, podczas gdy pacjenci z relatywnie niższym PCWP mogą doświadczać ciężkiej duszności.4. Co więcej, śmiertelność krótkoterminowa i wskaźnik readmisji wynosi do 50%.5 Obserwacje te podkreślają niepełne zrozumienie patogenezy zatoru płucnego w AHF.

PATHOPHYSIOLOGY OF PULMONARY CONGESTION

Zator płucny definiuje się jako nagromadzenie płynu w płucach, powodujące upośledzenie wymiany gazowej i hipoksemię tętniczą. Występuje sekwencyjnie, najpierw rozwija się we wnękach płuc, następnie wypełnia przestrzeń śródmiąższową, a w najcięższej postaci prowadzi do zalania pęcherzyków płucnych. Głównym mechanizmem powstawania zatoru płucnego jest wysokie ciśnienie napełniania lewej komory (LV) prowadzące do nadciśnienia w żyłach płucnych (podwyższone PCWP). Podwyższenie ciśnienia rozkurczowego lewej komory (LVDP) wynika z przeciążenia płynami spowodowanego zatrzymaniem lub redystrybucją płynów.6 Z drugiej strony gwałtowny wzrost ciśnienia tętniczego (afterload), szczególnie u pacjentów z dysfunkcją rozkurczową, może zwiastować wystąpienie ciężkiego zatoru płucnego.7 Często podwyższenie LVDP (zator hemodynamiczny) poprzedza zator kliniczny o kilka dni, a nawet tygodni.8.

STARE I NOWE KONCEPCJE W PATOGENEZIE OBRZĘKU PŁUCNEGO

Obrzęk płuc jest wynikiem braku równowagi między siłami, które kierują płyn do pęcherzyków płucnych, a mechanizmami jego usuwania. Filtracja płynu przez ścianę kapilary płucnej jest opisana równaniem Starlinga:9

gdzie Jv to szybkość filtracji przezkapilarnej netto, Lp to przewodność hydrauliczna bariery, S to powierzchnia bariery, Pc to ciśnienie hydrostatyczne kapilary płucnej, Pi jest ciśnieniem hydrostatycznym śródmiąższu, Ðc jest ciśnieniem onkotycznym koloidu osocza kapilarnego, Ði jest ciśnieniem onkotycznym płynu śródmiąższowego, a Ò jest średnim osmotycznym współczynnikiem odbicia bariery. LpS został zdefiniowany jako współczynnik filtracji kapilarnej (Kfc). godnie z równaniem Starlinga, równowaga pomiędzy ciśnieniem hydrostatycznym (Pc-Pi) a ciśnieniem onkotycznym (¦Ðc-¦Ði) stanowi siłę napędową dla filtracji płynu. Na podstawie tego modelu obrzęk płuc tradycyjnie dzieli się na kategorie kardiogenne i niekardiogenne. Kardiogenny lub hydrostatyczny obrzęk płuc wynika z wysokiego ciśnienia hydrostatycznego w kapilarach płucnych, które zaburza równowagę Starlinga, podczas gdy bariera pęcherzykowo-kapilarna pozostaje nienaruszona. Natomiast obrzęk niekardiogenny lub o dużej przepuszczalności charakteryzuje się uszkodzeniem bariery pęcherzykowo-kapilarnej z przeciekiem płynu bogatego w białko do śródmiąższu i przestrzeni powietrznych.10 Ten patofizjologiczny model biernego ruchu płynu, który zależy od gradientu onkotycznego i hydrostatycznego przez barierę krew-gaz, wydaje się jednak nadmiernym uproszczeniem. Badania oparte na stosunku białka płynu obrzękowego do białka surowicy u pacjentów z kardiogennym i niekardiogennym obrzękiem płuc wykazały, że często występuje połączenie wysokiego hydrostatycznego ciśnienia w kapilarach płucnych i wysokiej przepuszczalności bariery pęcherzykowo-kapilarnej, co prowadzi do znacznego nakładania się tych dwóch grup. Gdyby za powstawanie obrzęku płuc odpowiedzialne było podwyższone hydrostatyczne ciśnienie w kapilarach płucnych per se, należałoby oczekiwać zmniejszenia stężenia białka w płynie wyściełającym pęcherzyki płucne z powodu napływu ultrafiltratu osoczowego. Paradoksalnie, prawie się ono podwaja.11, 12 Dlatego hydrostatyczny i wysokoprzepuszczalny obrzęk płuc może reprezentować skrajności w spektrum obrzęku płuc.11, 12 Dwa podstawowe procesy mogą prowadzić do dysfunkcji bariery pęcherzykowo-kapilarnej w AHF: a) uraz mechaniczny bariery spowodowany zwiększonym hydrostatycznym ciśnieniem w kapilarach płucnych oraz b) zapalne i oksydacyjne uszkodzenie płuc (Rycina 1).

Figura 1. Schemat przedstawiający udział urazu mechanicznego oraz zapalnego i oksydacyjnego uszkodzenia płuc w dysfunkcji bariery pęcherzykowo-kapilarnej i zatorowości płucnej u pacjentów z ostrą niewydolnością serca. LVEDP, ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory; PCWP, ciśnienie zaklinowania włośniczek płucnych.

WŁAŚCIWOŚCI FIZJOLOGICZNE BARIERY PĘCHERZYKOWO-WŁOŚNIKOWEJ

W swoich najcieńszych częściach bariera krew-gaz składa się z warstwy śródbłonka włośniczek, warstwy nabłonka pęcherzyków płucnych oraz macierzy zewnątrzkomórkowej, którą tworzą stopione błony podstawne tych dwóch warstw komórkowych.13, 14 Bariera krew-gaz w płucach człowieka musi odgrywać dwie sprzeczne role. Z jednej strony musi być niezwykle cienka, aby promować efektywną wymianę tlenu i dwutlenku węgla poprzez bierną dyfuzję. Z drugiej strony musi być wystarczająco mocna, aby pokonać naprężenia spowodowane wysokim ciśnieniem hydrostatycznym kapilary. Utrata jej integralności strukturalnej może prowadzić do obrzęku pęcherzyków płucnych lub krwotoku. Wytrzymałość bariery krew-gaz można przypisać rodzajowi kolagenu w błonach podstawnych.15.

Ostra i przewlekła dysfunkcja bariery krew-gaz w niewydolności serca

Termin ′°stress failure′ został wprowadzony w celu opisania mechanicznego uszkodzenia bariery pęcherzykowo-kapilarnej wynikającego z nagłego wzrostu ciśnienia hydrostatycznego w kapilarach płucnych.16. W kilku modelach doświadczalnych wykazano, że uraz wywołany ciśnieniem prowadzi do zmian ultrastrukturalnych bariery krew-gaz, polegających na przerwaniu ciągłości warstwy śródbłonka kapilar płucnych oraz warstwy nabłonka pęcherzyków płucnych.16 W wyniku tego dochodzi do stopniowego przejścia od postaci o niskiej przepuszczalności do postaci o wysokiej przepuszczalności obrzęku płuc.17 Istnieją dowody eksperymentalne wskazujące na odwracalność zmian ultrastrukturalnych bariery krew-gaz obserwowanych podczas ostrego urazu mechanicznego.18 Z drugiej strony, utrzymujące się podwyższenie ciśnienia w kapilarach płucnych prowadzi do pogrubienia bariery pęcherzykowo-kapilarnej głównie w wyniku nadmiernego odkładania kolagenu typu IV.15 Ten proces przebudowy może chronić przed dalszym uszkodzeniem pod wpływem wysokiego ciśnienia i może zwiększać odporność płuc na rozwój obrzęku płuc u chorych z przewlekłą HF.11 Powoduje jednak znaczne zmniejszenie zdolności dyfuzyjnej pęcherzyków płucnych i upośledza przenoszenie gazów oraz wydolność wysiłkową. Białka swoiste dla nabłonka płuc mogą przedostawać się przez barierę pęcherzykowo-kapilarną do krążenia i mogą służyć jako markery uszkodzenia bariery w wielu stanach patologicznych.19 Białko surfaktantu-B (SP-B) jest najmniejszym z białek swoistych dla surfaktantu, które można wykryć w krążeniu. SP-B odgrywa kluczową rolę w tworzeniu i stabilizacji surfaktantu płucnego i jest syntetyzowane wyłącznie przez komórki nabłonka pęcherzyków płucnych typu II, z których jest wydzielane przez ich apikalną powierzchnię do pęcherzyków płucnych, tak że w normalnych warunkach utrzymuje się gradient płyn wyściełający nabłonek: osocze >1500:1.20 Jednak w przypadku uszkodzenia bariery zwiększone ilości przedostają się do krwiobiegu. Dlatego też stężenie krążącego SP-B wzrasta gwałtownie w odpowiedzi na dysfunkcję LV wywołaną wysiłkiem fizycznym, prawdopodobnie z powodu dysfunkcji bariery wynikającej z ostrego wzrostu ciśnienia hydrostatycznego w kapilarach płucnych.21 Ponadto opisano przedłużony wzrost krążącego SP-B po ostrym kardiogennym obrzęku płuc, co sugeruje ciągłe uszkodzenie bariery u tych pacjentów.22 Wreszcie, krążące w osoczu poziomy SP-B są związane z dyfuzją gazów w pęcherzykach płucnych, ogólną wydajnością wysiłkową i skutecznością wentylacji, co wskazuje na związek między anatomicznym i funkcjonalnym uszkodzeniem bariery pęcherzykowo-kapilarnej u pacjentów z HF.23Rola zapalnego i oksydacyjnego uszkodzenia płuc w ostrej niewydolności serca

Szerokie uszkodzenie zapalne śródbłonka kapilar płucnych i nabłonka pęcherzyków płucnych, prowadzące do dysfunkcji bariery i powstawania obrzęku płuc o wysokiej przepuszczalności, odgrywa kluczową rolę w patofizjologii ostrego uszkodzenia płuc i jego najcięższej manifestacji, zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Jednak coraz więcej dowodów wskazuje na to, że hydrostatyczne uszkodzenie płuc w przebiegu AHF jest związane z zapaleniem płuc.24 Płyn w obrzęku płuc w AHF ma zwiększone stężenie neutrofilów,25 cytokin prozapalnych,26 i biomarkerów stresu oksydacyjnego. Ponadto przedłużająca się dysfunkcja bariery krew-gaz po ostrym kardiogennym obrzęku płuc może być związana z zapaleniem miąższu płucnego.22.

Zapalenie płuc może być częścią mechanizmu naprawczego po płucnym urazie hydrostatycznym. Jak już wspomniano, niewydolność bariery krew-gaz może prowadzić do stopniowego przejścia od postaci o niskiej przepuszczalności do postaci o wysokiej przepuszczalności obrzęku płuc. Macrophage-driven alveolar clearing of precipitated protein during pulmonary edema resolution may incite inflammatory activity, including tumor necrosis factor ¦Á release.27, 28.

Z drugiej strony, zapalenie płuc w warunkach AHF może być bezpośrednią odpowiedzią na mechaniczne obciążenie mikrokrążenia płucnego. Śródbłonek płucny może przekształcić sygnał mechaniczny w odpowiedź biologiczną poprzez indukcję kilku wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, co może skutkować zwiększoną produkcją cytokin zapalnych, aktywacją makrofagów, ostrym zapaleniem i dysfunkcją bariery.29 Wśród różnych szlaków sygnałowych indukowanych przez mechaniczny stres mikrokrążenia płucnego coraz większą uwagę zwraca się na rolę reaktywnych form tlenu. Stres oksydacyjny odgrywa ważną rolę w upośledzeniu bariery krew-gaz, zarówno poprzez bezpośrednie uszkodzenie oksydacyjne podstawowych składników komórkowych bariery, jak i poprzez aktywację wrażliwych na redoks szlaków sygnałowych prowadzących do apoptozy i zapalenia.29.

Zapalne i oksydacyjne uszkodzenie płuc może odgrywać istotną rolę patofizjologiczną w dekompensacji HF poprzez dalsze uszkodzenie bariery pęcherzykowo-kapilarnej i zwiększenie jej przepuszczalności. W konsekwencji obniża się próg ciśnienia hydrostatycznego kapilary płucnej dla gromadzenia się płynu płucnego. Parametr ten może odpowiadać za podatność pacjentów z AHF na nawroty choroby.

ASSESSING LUNG INJURY IN ACUTE HEART FAILURE

Badanie płynu wyściełającego nabłonek może dostarczyć przydatnych informacji na temat uszkodzenia bariery pęcherzykowo-kapilarnej u pacjentów z HF, szczególnie w odniesieniu do ważnych procesów patofizjologicznych, takich jak zapalenie i zaburzenia redoks. Dotychczas dostęp do tego płynu był oparty na płukaniu oskrzelowo-pęcherzykowym, które jest techniką inwazyjną, wymagającą bronchoskopii i może wpływać na poziom zapalenia dróg oddechowych. W związku z tym informacje uzyskane od niewielkiej liczby pacjentów z kardiogennym obrzękiem płuc wymagających wentylacji mechanicznej są ograniczone.26, 30 Ostatnio wzrasta zainteresowanie pobieraniem próbek z dolnych dróg oddechowych metodami nieinwazyjnymi, w tym indukcją plwociny, pomiarem wydychanego tlenku azotu oraz pobieraniem i analizą kondensatu wydychanego powietrza (EBC).

EBC pojawiło się jako potencjalne narzędzie w badaniu płynu wyściełającego nabłonek pęcherzyków płucnych. Składa się on głównie z wody z uwięzionymi kropelkami aerozolu z płynu wyściełającego drogi oddechowe, jak również z rozpuszczalnych w wodzie lotnych i nielotnych związków.31 Jego głównym składnikiem jest skondensowana para wodna, która stanowi prawie całą objętość (>99%) płynu zebranego w EBC.32 Zbieranie EBC jest proste, całkowicie nieinwazyjne, bezpieczne i powtarzalne. Uzyskuje się go poprzez wydychanie powietrza do schłodzonego aparatu kondensacyjnego. W EBC badano szeroki zakres biomarkerów, w tym pH, cytokiny, izoprostany, leukotrieny, tlenki azotu, peptydy, adenozynę, metabolity kwasu arachidonowego, amoniak, nadtlenek wodoru i DNA.33 W związku z tym EBC jest coraz częściej wykorzystywana jako narzędzie badawcze i kliniczne w badaniach nad zapaleniem dróg oddechowych, stresem oksydacyjnym i równowagą kwasowo-zasadową w wielu chorobach płuc, w tym astmie, przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, ARDS, mukowiscydozie, bronchiektazie i raku płuc.34 W celu zapewnienia nowego wglądu w rolę uszkodzenia płuc i dysfunkcji bariery krew-gaz w AFH wykazaliśmy, że podczas epizodów dekompensacji HF EBC wykazuje wzrost markerów aktywności zapalnej i stresu oksydacyjnego (dane niepublikowane).

Podsumowując, zatorowość płucna w AHF jest złożonym procesem patofizjologicznym, wykraczającym poza przeciążenie płynami i hemodynamikę. Zapalne i oksydacyjne uszkodzenie płuc prowadzące do dysfunkcji bariery krew-gaz wydaje się odgrywać kluczową rolę w patogenezie obrzęku płuc i może być nowym celem terapeutycznym. Konieczne są dalsze badania, aby wyjaśnić, czy zapobieganie uszkodzeniu bariery zamiast jedynie kontrolowania hydrostatycznego ciśnienia w kapilarach płucnych poprawi leczenie i rokowanie w AHF.

KONFLIKT INTERESÓW

Nie zgłoszono.