Alpha 2 Receptor Adrenérgico
α2-Adrenoceptores
α2-Adrenoceptores também estão amplamente distribuídos em todo o corpo. Talvez a ação mais amplamente caracterizada seja a inibição, mediada por pré-mediação, da liberação de neurotransmissores de muitos neurônios periféricos e centrais. A demonstração de que este efeito teve um perfil farmacológico diferente das ações mediadas pelosadrenoceptores pós-juncionais α, como a contração vascular, levou originalmente à divisão dosadrenoceptores α nos subtipos α1- e α2. A ativação de prejunctional α2-autoreceptors on sympathetic neurons results in a sympatholytic action. α2-adrenoceptores também estão presentes em locais pós-juncionais, onde mediam ações como contração muscular suave, agregação plaquetária e inibição da secreção de insulina. Muitas das respostas produzidas pelos agonistas do α2-adrenoceptor são mediadas através da inibição da adeniliclase como consequência da interacção do complexo agonista-receptor com Gi, embora outros segundos mensageiros ainda não tenham sido caracterizados.
Três proteínas do α2-adrenoceptor foram clonadas. Estes receptores recombinantes resultam em quatro perfis farmacológicos discretos desde que o α2A-adrenoceptor parece existir como espécie ortográfica, sendo que os de humano, porco e coelho têm um perfil designado como α2A, enquanto que os de rato, rato, cobaia e vaca apresentam perfis farmacológicos designados como α2D. α2A- e α2A-adrenoceptor- respostas mediadas podem ser diferenciadas pela baixa sensibilidade do α2-adrenoceptor ao bloqueio pelos antagonistas comumente usados yohimbine e rauwolscine.
Estudos no rato demonstram a existência de mRNA para todos os três subtipos α2-adrenoceptor estarem presentes no SNC. α2A-Adrenoceptor mRNA é mais amplamente distribuído, sendo encontrado no córtex cerebral, locus coeruleus, amygdala, núcleo paraventricular hipotalâmico, núcleo do trato solitário, formação reticular ventrolateral, medula espinhal e gânglios radiculares dorsais. Mensagem para o α2B-adrenoceptor é encontrado quase exclusivamente no tálamo. O α2C-adrenoceptor é encontrado no bulbo olfativo, ilhas de Calleja, córtex cerebral e cerebelar, formação hipocampal, e gânglios radiculares dorsais. No cérebro humano, ensaios de ligação de radioligand demonstram a presença da proteína α2A-adrenoceptor no córtex frontal, cerebelo e formação hipocampal, com outro subtipo (α2B ou α2C) predominante no neostriatum.
α2-Adrenoceptores dentro do SNC há muito tempo são conhecidos por estarem envolvidos na ação anti-hipertensiva da clonidina e outros agonistas do α2-adrenoceptor. Embora o envolvimento de um receptor nãoadrenérgico de imidazolina nesta ação tenha sido postulado, o fracasso dos agonistas do α2-adrenoceptor em produzir uma ação simpático em ratos onde o α2A-adrenoceptor foi nocauteado ou mutado suporta experimentos funcionais em ratos e coelhos sugerindo uma ação mediada pelo α2-adrenoceptor, pelo menos para agonistas sistemicamente administrados. Além da inibição da saída simpática, as ações anestésicas e analgésicas dos agonistas do α2-adrenoceptor parecem ser mediadas pelo α2A-adrenoceptor. A ação hipertensiva dos agonistas do α2-adrenoceptor provavelmente resulta da ativação dos agonistas vasculares α2B-adrenoceptores. Consistente com o aparente papel do α2B-adrenoceptor na manutenção do tônus vascular, ratos sem este subtipo receptor não desenvolveram hipertensão induzida pelo sal. Portanto, um agonista seletivo do α2A-adrenoceptor pode ser preferível como droga centralmente ativa, embora ações sedativas e anti-hipertensivas aparentemente não possam ser dissociadas pela seletividade do subtipo. O subtipo α2A- ou α2A-adrenoceptor (dependendo da espécie) parece ser responsável por muitas outras respostas mediadas pelo α2-adrenoceptor, incluindo o componente principal da modulação prejuncional da neurotransmissão simpática.
Knockout do α2C-adrenoceptor não tem efeito cardiovascular aparente. Entretanto, enquanto o knockout ou mutação do subtipo α2A-adrenoceptor produz apenas atenuação parcial do α2-adrenoceptor-mediado inibição da liberação do transmissor, a eliminação de ambos α2A- e α2C-adrenoceptores resulta na perda completa da modulação prejuncional da neurotransmissão adrenérgica e induz efeitos patológicos relacionados ao excesso de tônus adrenérgico. Assim, o α2C-adrenoceptor também pode participar na modulação pré-circuncional da neurotransmissão. O α2C-adrenoceptor também pode participar na vasoconstrição induzida pelo frio α-adrenoceptor-mediado por vasoconstrição.
α2C-Adrenoceptores parecem estar envolvidos no reflexo assustador e na agressão induzida pelo isolamento, já que o nocaute do α2C-adrenoceptor em ratos resultou em uma resposta de assustamento melhorada e encurtou a latência de ataque, enquanto a superexpressão deste receptor produziu o efeito oposto em ambos os parâmetros. Da mesma forma, a resposta hipotérmica a um agonista do α2-adrenoceptor foi atenuada em ratos nocturnos do α2C-adrenoceptor, e esta resposta foi acentuada pela superexpressão do α2c-adrenoceptor. O desespero comportamental no teste de natação forçada foi aumentado ou inibido pela superexpressão ou nocaute do α2C-adrenoceptor, respectivamente. A superexpressão do α2C-adrenoceptor prejudica o desempenho de ratos num labirinto de água.
P>Embora ensaios clínicos para várias indicações, nenhuma molécula especificamente concebida para bloquear o α2-adrenoceptor foi desenvolvida com sucesso como medicamento, embora a actividade antagonista do α2-adrenoceptor possa desempenhar um papel importante em antidepressivos como a mirtazepina. Além do seu uso como anti-hipertensivos, os agonistas de ação central seletiva α2-adrenoceptor são usados como coadjuvantes da anestesia geral no tratamento da retirada de opiáceos, TDAH e síndrome de Tourette. Sua capacidade de aliviar muitos dos sintomas da retirada do opiáceo provavelmente resulta da capacidade dos agonistas opiáceos e dos agonistasadrenoceptores do α2-adrenoceptor de inibir o disparo do locus coeruleus, embora uma ação nos centros espinhais também possa contribuir. Com base nos dados de um modelo de rato, a ativação do α2-adenoceptor pode contribuir para a atividade do metilfenidato no ADHD.