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Basic Science

Ketones are most commonly detected when accelerated adipose tissue triglyceride hydrolysis and increased hepatic fatty acid permeability across the inner mitochondrial membrane (as produced by a decrease in circulating insulin and increased glucagon) cause increased glycogen breakdown, gluconeogenesis, lipolysis, fatty acid oxidation, and ketogenesis. Em indivíduos normais os níveis de cetonas no plasma são auto-limitados, porque a concentrações de 2 a 4 mM e maiores, a liberação de insulina é estimulada, evitando assim a cetoacidose por uma limitação da lipólise por insulina e a disponibilidade de ácidos graxos livres para oxidação hepática. No diabético insulino-dependente, as concentrações de ácidos graxos livres continuam a aumentar incontrolavelmente até que ocorra a cetoacidose. Além do jejum, da fome prolongada e da diabetes descontrolada, a cetonúria pode ser observada em outras condições fisiológicas. O alcoolismo agudo e o exercício intenso e prolongado podem resultar em cetonúria. Os corpos cetônicos também podem ser detectados na urina durante o terceiro trimestre de gravidez, parto e parto, o período pós-parto imediato e, ocasionalmente, durante a lactação. A cetogênese também pode ser aumentada no recém-nascido, resultando em cetonúria significativa. Essas condições clínicas são todas caracterizadas por uma diminuição temporária na disponibilidade de glicose, aumento da utilização de glicose e níveis elevados de hormônios contra-regulatórios ou associados ao estresse, como cortisol e epinefrina.

Para reduzir a perda urinária desses importantes combustíveis metabólicos, que fornecem uma quantidade significativa das necessidades calóricas durante o jejum, o rim é capaz de reabsorver uma porção da carga filtrada aumentada de cetoácidos. Foi encontrada uma correlação linear entre a excreção urinária de acetoacetato e a concentração plasmática, uma vez que o limiar renal foi excedido. A maioria dos relatos tem descrito uma relação linear semelhante para a excreção do hidroxibutirato à medida que a carga filtrada aumenta. Em níveis plasmáticos elevados de corpos cetônicos, as excreções fracionárias médias são de 0,15 a 0,19 para o acetoacetato e o hidroxibutirato, respectivamente. Assim, os corpos cetônicos parecem ser completamente reabsorvidos pelos túbulos renais em baixas concentrações plasmáticas, mas à medida que os níveis plasmáticos aumentam e a carga filtrada de corpos cetônicos aumenta, aparece cetonúria significativa. A taxa líquida de reabsorção permanece diretamente proporcional à carga filtrada dos corpos cetônicos, de modo que, apesar dos grandes aumentos nas concentrações plasmáticas, as taxas de excreção de aproximadamente 20% da carga filtrada permanecem inalteradas. A evidência mais recente apoiaria a conclusão de que não há um máximo tubular para corpos cetônicos ou que isto excede as altas cargas filtradas observadas durante os estudos sobre a fome. Uma vez que as taxas de excreção são relativamente inalteradas, as taxas de reabsorção devem, portanto, aumentar. Os mecanismos que aumentam essa taxa de reabsorção são desconhecidos, mas foi demonstrado que as taxas de reabsorção não são alteradas pela redução do volume extravascular e do balanço de sódio que acompanham a inanição e o diabetes descompensado.

Estudos no rato demonstraram uma diminuição inicial na reabsorção fracionada das concentrações de hidroxibutirato, mas não houve mais declínio, pois a concentração de hidroxibutirato foi elevada para níveis mais altos. Estes dados podem sugerir sistemas de transporte renal saturáveis e não saturáveis para o hidroxibutirato. A taxa máxima de transporte do componente saturável é alcançada com uma concentração arterial de aproximadamente 1,7 mM. Embora a utilização renal do hidroxibutirato suba com o aumento dos níveis arteriais deste cetoácido, não afeta a taxa líquida de reabsorção. As taxas de reabsorção do hidroxibutirato sempre excedem a utilização. Como nos seres humanos, a taxa de excreção de acetoacetato no rato é diretamente proporcional à sua taxa de filtração. Nenhuma taxa máxima foi observada, indicando que um mecanismo não saturável para a reabsorção do acetoacetato também está presente no rim. A reabsorção do acetoacetato é diminuída pelo aumento dos níveis de hidroxibutirato, indicando um mecanismo de transporte tubular comum e competitivo. O acetoacetato não foi liberado pelo rim no sangue com o aumento da utilização do hidroxibutirato, mas houve uma utilização líquida simultânea do acetoacetato pelo rim. Isto tendeu a aumentar com o aumento das concentrações de acetoacetato arterial. Houve evidências de que com níveis mais baixos de reabsorção de acetoacetato, maiores taxas de utilização foram sustentadas pela captação celular a partir do sangue peritubular. Finalmente, sabe-se que as vesículas de membrana isoladas da borda da escova do rim de rato contêm um sistema transportador dependente do sódio-gradiente que transporta corpos cetônicos para um espaço omoticamente reativo. O transportador demonstra inibição recíproca entre acetoacetato e hidroxibutirato, difusão acelerada das trocas, saturação e inibição competitiva, e falta de sensibilidade a ouabaína.

A utilização renal de ambos os cetoácidos representa aproximadamente 50% do volume de negócios dos corpos cetônicos infundidos. Assim, o metabolismo oxidativo é responsável por uma fração importante da depuração renal medida dos corpos cetônicos a partir do sangue. Em casos de inanição prolongada, foi calculado que a reabsorção renal dos corpos cetônicos poupa aproximadamente 225 K de cal/dia, que de outra forma seriam perdidos na urina. Até 60% é consumido pelo rim, e o restante é liberado para utilização pelo sistema nervoso central durante a privação de glicose. A capacidade do rim de reabsorver corpos cetônicos também preserva sódio, potássio e íon amônio, já que a eletroneutralidade urinária para a excreção equimolar de cátions é necessária durante a perda desses ânions. Durante os primeiros dias de jejum ou durante todo o curso da cetoacidose diabética, o sódio e o potássio são perdidos com a excreção dos corpos cetônicos. Se a fome continuar, o catião obrigatório que acompanha os corpos cetônicos torna-se íon de amônio. A reabsorção dos corpos de cetona poupa portanto não só calorias mas também nitrogênio amônico, conservando pelo menos 7g de nitrogênio por dia.