Congestionamento pulmonar na insuficiência cardíaca aguda: Da Hemodinâmica à Lesão Pulmonar e Disfunção de Barreira | Revista Española de Cardiología

Insuficiência Cardíaca Aguda (IC) foi definida como sinais e sintomas novos ou piora de insuficiência cardíaca (IC) que requerem terapia urgente.1 A IC é uma das principais causas de morbidade e mortalidade.2 Apesar da considerável variação dos perfis clínicos e da substancial heterogeneidade das causas subjacentes, a grande maioria dos pacientes com IC apresenta sintomas e sinais de congestão pulmonar e sistêmica, ao invés de baixo débito cardíaco. Assim, a dispnéia é o sintoma cardinal entre os pacientes hospitalizados por causa da HAF.3.

p>Embora muitos pacientes respondam à terapia inicial,1 uma porcentagem significativa não apresenta alívio precoce da dispnéia.1 Além disso, há dissociação entre a pressão de cunha capilar pulmonar (PCWP) e a gravidade da dispnéia, de tal forma que pacientes com uma PCWP alta podem estar minimamente dispnéicos, enquanto pacientes com uma PCWP relativamente mais baixa podem apresentar dispnéia grave.4 Além disso, a mortalidade a curto prazo e a taxa de readmissão é de até 50%.5 Estas observações destacam a compreensão incompleta da patogênese da congestão pulmonar na HPPC.PATOPSIOLOGIA DE CONGESTÃO PULMONAR

Congestionamento pulmonar é definido como acúmulo de líquido nos pulmões, resultando em comprometimento das trocas gasosas e hipoxemia arterial. Ocorre sequencialmente, primeiro desenvolvendo-se na região hilar dos pulmões, seguido pelo preenchimento do espaço intersticial e, finalmente, na sua forma mais severa, por inundação alveolar. A alta pressão de enchimento ventricular esquerdo (VE) levando à hipertensão venosa pulmonar (aumento da PCWP) é o principal mecanismo subjacente à congestão pulmonar. A elevação da pressão diastólica do VE (PDVE) resulta da sobrecarga de líquidos causada pela retenção ou redistribuição de líquidos.6 Por outro lado, um rápido aumento da pressão arterial (pós-carga), particularmente em pacientes com disfunção diastólica, pode precipitar congestão pulmonar grave.7 Muitas vezes, a elevação do LVDP (congestão hemodinâmica) precede a congestão clínica por dias ou mesmo semanas.8.

VELHO E NOVOS CONCEITOS NA PATHOGENESE DE EDEMA PULMONAR

EDema pulmonar é o resultado de um desequilíbrio entre as forças que conduzem o fluido para os alvéolos e os mecanismos para sua remoção. A filtração do fluido através da parede capilar pulmonar é descrita pela equação de Starling:9

onde Jv é a taxa líquida de filtração transcapilar, Lp é a condutividade hidráulica da barreira, S é a área da superfície da barreira, Pc é a pressão hidrostática capilar pulmonar, Pi é a pressão hidrostática intersticial, ¦Ðc é a pressão oncótica colóide de plasma capilar, ¦Ði é a pressão oncótica do fluido intersticial, e ¦Ò é o coeficiente de reflexão osmótica médio da barreira. O LpS foi definido como o coeficiente de filtração capilar (Kfc).

De acordo com a equação de Starling, o equilíbrio entre as pressões hidrostáticas (Pc-Pi) e as pressões oncóticas (¦Ðc-¦Ði) constitui a força motriz da filtração de fluidos. Com base neste modelo si mplístico, o edema pulmonar tem sido tradicionalmente classificado em categorias cardiogênicas e não cardiogênicas. O edema pulmonar cardiogênico ou hidrostático resulta de altas pressões hidrostáticas capilares pulmonares que perturbam o equilíbrio de Starling enquanto a barreira alvéolo-capilar permanece intacta. Pelo contrário, edema não cardiogênico ou de alta permeabilidade é caracterizado por lesão da barreira alvéolo-capilar com vazamento de fluido rico em proteínas para o interstício e espaços aéreos.10 No entanto, este modelo fisiopatológico de movimento passivo do fluido, que depende dos gradientes oncótico e hidrostático através da barreira sangue-gás, parece ser uma simplificação excessiva. Estudos baseados na relação entre a proteína do fluido do edema e a proteína sérica em pacientes com edema pulmonar cardiogênico e não cardiogênico têm demonstrado que freqüentemente existe uma combinação de alta pressão hidrostática capilar pulmonar e alta permeabilidade da barreira alvéolo-capilar, levando a uma significativa sobreposição entre os dois grupos. Se o aumento da pressão hidrostática capilar pulmonar hidrostática per se fosse responsável pela formação de edema pulmonar, a concentração proteica do fluido de revestimento alveolar seria esperada a diminuir devido ao influxo de ultrafiltrado plasmático. Paradoxalmente, quase dobra.11, 12 Portanto, o edema pulmonar hidrostático e de alta permeabilidade pode representar os extremos no espectro do edema pulmonar.11, 12 Dois processos fundamentais podem levar à disfunção da barreira alvéolo-capilar na FAA: a) lesão mecânica da barreira devido ao aumento das pressões hidrostáticas capilares pulmonares, e b) lesão pulmonar inflamatória e oxidativa (Figura 1).

Figure 1. Diagrama mostrando o envolvimento de lesão mecânica, bem como lesão pulmonar inflamatória e oxidativa na disfunção da barreira alvéolo-capilar e congestão pulmonar em pacientes com insuficiência cardíaca aguda. LVEDP, pressão diastólica final do ventrículo esquerdo; PCWP, pressão da cunha capilar pulmonar.

PROPRIEDADES FÍSIOLÓGICAS DA BARRETA CAPILAR ALVEOLAR

Em suas partes mais finas, a barreira hemato-gás consiste da camada endotelial capilar, da camada epitelial alveolar e da matriz extracelular, que é composta das membranas basilares fundidas das duas camadas celulares.13, 14 A barreira sangue-gás do pulmão humano tem de desempenhar dois papéis conflituosos. Por um lado, tem de ser extremamente fina para promover a troca eficiente de oxigénio e dióxido de carbono através da difusão passiva. Por outro lado, tem de ser suficientemente forte para superar o stress imposto pela alta pressão hidrostática capilar. A perda da sua integridade estrutural pode resultar em edema alveolar ou hemorragia. A resistência da barreira sangue-gás pode ser atribuída ao tipo de colagénio nas membranas do porão.15.

ACUTE E DYSFUNCTION CHRONIC BLOOD-GAS BARRIER DYSFUNCTION IN HEART FAILURE

O termo ¡°falha de tensão¡± foi introduzido para descrever a lesão mecânica da barreira alvéolo-capilar resultante de um aumento abrupto da pressão hidrostática capilar pulmonar.16 Vários modelos experimentais têm mostrado que o trauma induzido pela pressão leva a alterações ultraestruturais da barreira sangue-gás envolvendo ruptura da camada endotelial capilar pulmonar, bem como da camada epitelial alveolar.16 O resultado é uma transição progressiva de uma forma de baixa permeabilidade para uma forma de alta permeabilidade do edema pulmonar.17 Há evidências experimentais que sugerem a reversibilidade das alterações ultraestruturais da barreira hemato-gasosa observadas durante a lesão mecânica aguda.18 Por outro lado, a elevação sustentada da pressão capilar pulmonar leva ao espessamento da barreira alvéolo-capilar devido principalmente à deposição excessiva de colágeno tipo IV.15 Esse processo de remodelamento pode ser protetor contra mais danos por pressão alta e pode aumentar a resistência do pulmão ao desenvolvimento de edema pulmonar em pacientes com IC crônica.11 Entretanto, causa uma diminuição significativa na capacidade de difusão alveolar e prejudica a transferência de gases e a capacidade de exercício. As proteínas do pulmão epithelium¨Cspecific podem vazar através da barreira alvéolo-capilar para a circulação e podem servir como marcadores de dano de barreira em várias condições patológicas.19 A proteína surfactante B (SP-B) é a menor das proteínas específicas do surfactante detectáveis na circulação. A SP-B desempenha um papel fundamental na formação e estabilização do surfactante pulmonar e é sintetizada exclusivamente pelas células epiteliais alveolares tipo II, das quais é secretada através de sua superfície apical para os alvéolos, de forma que, em condições normais, um fluido de revestimento epitelial: gradiente plasmático de >1500:1 é mantido.20 Entretanto, em caso de dano à barreira, quantidades aumentadas vazam para a corrente sanguínea. Assim, os níveis de SP-B circulantes aumentam agudamente em resposta à disfunção induzida pelo exercício do VE, provavelmente devido à disfunção de barreira resultante de um aumento agudo das pressões hidrostáticas capilares pulmonares.21 Além disso, um aumento prolongado de SP-B circulantes tem sido relatado após um edema agudo de cardiogênese pulmonar, sugerindo um dano de barreira contínuo nesses pacientes.22 Finalmente, os níveis plasmáticos circulantes de SP-B estão relacionados à difusão de gás alveolar, desempenho geral do exercício e eficiência da ventilação, o que demonstra uma ligação entre o dano da barreira alvéolo-capilar anatômica e funcional em pacientes com IC.23.

O papel do Lesão Pulmonar Inflamatória e Oxidativa no Estabelecimento da Insuficiência Cardíaca Aguda

Insulto inflamatório grave ao endotélio capilar pulmonar e ao epitélio alveolar, levando à disfunção de barreira e formação de edema pulmonar de alta permeabilidade, desempenha papel fundamental na fisiopatologia da lesão pulmonar aguda e sua manifestação mais grave, a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Entretanto, há evidências crescentes que sugerem que a lesão pulmonar hidrostática no cenário da FAA está relacionada à inflamação pulmonar.24 O fluido do edema pulmonar na FAA tem aumentado as concentrações de neutrófilos,25 citocinas pró-inflamatórias,26 e biomarcadores de estresse oxidativo. Além disso, a disfunção prolongada da barreira hemato-gás após edema agudo de pulmão cardiogênico pode estar relacionada à inflamação parenquimatosa pulmonar.22.

Inflamação pulmonar pode ser parte do mecanismo de reparo após lesão hidrostática pulmonar. Como já referido, ¡°falência de tensão¡± da barreira sangue-gás pode levar a uma transição progressiva de uma forma de baixa permeabilidade para uma forma de alta permeabilidade do edema pulmonar. A liberação do fator de necrose tumoral ¦Á.27, 28.

p> Por outro lado, a inflamação pulmonar no ajuste da FAA pode ser uma resposta direta ao estresse mecânico da microcirculação pulmonar. O endotélio pulmonar pode transduzir o sinal mecânico em uma resposta biológica, induzindo várias vias de sinalização intracelular, o que pode resultar em aumento da produção de citocinas inflamatórias, ativação de macrófagos, inflamação aguda e disfunção de barreira.29 Entre as várias vias de sinalização induzidas pelo estresse mecânico da microcirculação pulmonar, um papel de espécies reativas de oxigênio recebe atenção crescente. O estresse oxidativo desempenha um papel importante no comprometimento da barreira sangue-gás, seja pelo dano oxidativo direto aos componentes celulares básicos da barreira ou pela ativação de vias de sinalização redox-sensitivas levando à apoptose e inflamação.29,

Lesão pulmonar inflamatória e oxidativa pode desempenhar um papel fisiopatológico significativo na descompensação da IC, danificando ainda mais a barreira alvéolo-capilar e aumentando sua permeabilidade. Como conseqüência, o limiar de pressão hidrostática capilar pulmonar para acúmulo de fluido pulmonar diminui. Este parâmetro pode ser responsável pela vulnerabilidade dos pacientes com IC a recorrências.

AVALIAÇÃO DO LUNG INJURY IN ACUTE HEART FAILURE

Investigation of the epithelial lining fluid may give useful information about the alveolar-capillary barrier damage in patients with HF, particularly with regard to important pathophysiologic processes such as inflammation and redox disturbance. Até agora, o acesso a este fluido tem sido baseado no lavado broncoalveolar, que é uma técnica invasiva que requer broncoscopia e pode influenciar os níveis de inflamação das vias aéreas. Consequentemente, há informações limitadas de um pequeno número de pacientes com edema pulmonar cardiogênico que requerem ventilação mecânica.26, 30 Recentemente, tem havido um interesse crescente na amostragem do trato respiratório inferior por meios não-invasivos, incluindo indução da expectoração, medição do óxido nítrico exalado e coleta e análise do condensado do exalado respiratório (CEP).

CEP tem surgido como uma ferramenta potencial no estudo do fluido de revestimento epitelial alveolar. Ele consiste principalmente de água com gotas aerosolizadas retidas do fluido de revestimento das vias aéreas, bem como compostos voláteis e não voláteis solúveis em água.31 Seu principal componente é o vapor de água condensada, que representa quase todo o volume (>99%) do fluido coletado no CEP.32 A coleta do CEP é simples, completamente não-invasiva, segura e reprodutível. É realizada através da exalação em um aparelho de condensação resfriado. Uma ampla gama de biomarcadores tem sido investigada no CEP, incluindo pH, citocinas, isoprostanos, leucotrienos, óxidos de nitrogênio, peptídeos, adenosina, metabólitos do ácido araquidônico, amônia, peróxido de hidrogênio e DNA.33 Consequentemente, o CEP tem sido cada vez mais utilizado como uma ferramenta de pesquisa e clínica no estudo da inflamação das vias aéreas, estresse oxidativo e equilíbrio ácido-base em muitas doenças pulmonares, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, SARA, fibrose cística, bronquiectasia e câncer de pulmão.34 Com o objetivo de fornecer novos insights sobre o papel da lesão pulmonar e da disfunção da barreira hematoencefálica na HAF, temos demonstrado que durante episódios de descompensação da HF o CEP mostra um aumento nos marcadores de atividade inflamatória e estresse oxidativo (dados inéditos).

Em conclusão, a congestão pulmonar na HAF é um processo fisiopatológico complexo, além da sobrecarga de fluidos e da hemodinâmica. A lesão inflamatória e oxidativa pulmonar levando à disfunção da barreira hemato-gás parece desempenhar um papel fundamental na patogênese do edema pulmonar e pode ser um novo alvo terapêutico. Mais pesquisas são necessárias para esclarecer se a prevenção da lesão de barreira ao invés de meramente controlar as pressões hidrostáticas capilares pulmonares irá melhorar o tratamento e o prognóstico da FAA.

CONFLITOS DE INTERESSE

Nenhum declarado.