Dosagem equivalente de irbesartan, valsartan e losartan identificados através da mudança de fórmula em um centro médico Veterans Affairs
Key Points
Abstract
até 2005, irbesartan era o único ARB disponível no formulário nacional do sistema de saúde Veterans Affairs (VA). Em 2005, o irbesartan foi retirado do formulário e substituído por valsartan e losartan. Para aqueles pacientes que deveriam continuar a terapia ARB através de uma mudança para losartan ou valsartan, as diretrizes de dosagem foram criadas pela Rede 7 do Sistema Integrado de Veteranos 7 para facilitar a mudança. Estas directrizes sugerem que os doentes que tomam irbesartan 150 mg uma vez por dia sejam tratados com valsartan 80 mg ou com losartan 50 mg uma vez por dia e que os doentes que tomam irbesartan 300 mg uma vez por dia sejam tratados com valsartan 160 mg ou losartan 100 mg uma vez por dia. Para determinar se as diretrizes de dosagem resultaram em eficácia anti-hipertensiva igual, fizemos uma revisão retrospectiva do quadro, examinando os casos de 86 pacientes no William Jennings Bryan Dorn VA Medical Center, em Columbia, Carolina do Sul, que haviam trocado o irbesartan por losartan ou valsartan; 11 desses pacientes haviam tomado irbesartan 75 mg uma vez ao dia e foram trocados por valsartan 40 mg ou losartan 25 mg uma vez ao dia, com base em uma extrapolação das diretrizes. As 4 medições de pressão arterial (PA) consecutivas mais recentes antes da troca foram comparadas com as 4 primeiras medições de PA consecutivas após a troca. Além disso, os 3 valores mais recentes de creatinina e potássio séricos antes da troca foram comparados com os 3 primeiros valores após a troca. Não foi observada diferença estatisticamente significativa entre as medidas de PA realizadas antes e depois do comutador (F =,11; P=,95). Não foram observadas alterações significativas nos valores de potássio sérico (P=.42) ou creatinina sérica (P=.71). Embora a generalização destes resultados possa ser limitada, uma vez que o estudo foi restrito a uma pequena população de veteranos, em sua maioria homens, acreditamos que os resultados demonstram a equivalência terapêutica de doses específicas de irbesartan, losartan e valsartan. (Formulário. 2008;43:14-20.)
inibidores da ECA têm sido estudados em diversas populações de pacientes, inclusive em pacientes com IC, CKD, diabetes, angina crônica estável, IM e AVC.5-10 inibidores da ECA produzem seus efeitos farmacológicos ao bloquear a conversão da angiotensina I em angiotensina II, que é um potente vasoconstritor e estimulante da secreção de aldosterona.11 Além disso, os inibidores da ECA bloqueiam a degradação da bradicinina, que é um vasodilatador; a bradicinina é também uma das moléculas responsáveis pelo efeito colateral da tosse seca, que ocorre em ≤20% dos pacientes tratados com um inibidor da ECA.11
Como os inibidores da ECA, as BRA também inibem a angiotensina II, mas exercem seu efeito através da inibição direta dos receptores da angiotensina II tipo 1.11 Como resultado, as BRA induzem vasodilatação e inibição da aldosterona, mas não afetam a decomposição da bradicinina e, portanto, é pouco provável que estejam associadas à tosse.11 Como os inibidores da ECA, as BRA também têm sido estudadas em vários grupos de pacientes com hipertensão arterial e indicações específicas convincentes, incluindo IC, IM e nefropatia diabética.12-17
Efeitos adversos potenciais que podem ocorrer tanto com os inibidores da ECA quanto com as BRA incluem hipercalemia, insuficiência renal, angioedema e hipotensão ortostática.11 Quando os pacientes iniciam o tratamento com um inibidor da ECA ou com uma BRA, sua PA, potássio sérico, nitrogênio uréico no sangue e níveis séricos de creatinina devem ser monitorados.11 O angioedema geralmente ocorre menos frequentemente com as BRA do que com os inibidores da ECA, mas a reatividade cruzada é possível.11 Portanto, as BRA devem ser usadas com cautela em pacientes com histórico de angioedema.11 Em geral, as BRA parecem ser os agentes mais bem tolerados entre as drogas anti-hipertensivas disponíveis.18
Além da JNC 7, outras diretrizes nacionais também descrevem usos terapêuticos apropriados para inibidores da ECA e BRA.5-7 As diretrizes da American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) recomendam inibidores da ECA ou BRA (naqueles pacientes intolerantes aos inibidores da ECA) para todos os pacientes pós-MI com sinais de IC e para aqueles com baixa fração de ejeção.5 Os inibidores da ECA são recomendados pela AHA/ACC para todos os pacientes com disfunção sistólica do ventrículo esquerdo com IC e as BRA são consideradas uma “alternativa razoável” em pacientes intolerantes aos inibidores da ECA.5 A National Kidney Foundation (NKF) recomenda que pacientes com CKD diabéticos ou não diabéticos e com ou sem hipertensão sejam tratados com um inibidor da ECA ou com uma BRA.6 A NKF não faz alegações de superioridade entre as classes, já que nenhum estudo atual compara as 2 classes de medicamentos frente a frente em pacientes com doença renal.6 A American Diabetes Association (ADA) faz uma recomendação semelhante ao afirmar que os inibidores da ECA e as BRA devem ser usados em pacientes diabéticos para tratar qualquer grau de albuminúria, um possível precursor do CKD.7
ARBs e o sistema de saúde Veterans Affairs. Desde o ano fiscal de 2006, 7,9 milhões de veteranos estavam inscritos no sistema de saúde do Departamento de Assuntos de Veteranos (VA) dos Estados Unidos, que oferece cobertura abrangente de saúde e medicamentos prescritos.19 Para que todos os beneficiários elegíveis possam receber as terapias medicamentosas de que necessitam, o sistema de saúde VA possui um sistema de formulação de medicamentos (o formulário nacional VA) que garante o uso adequado e eficiente dos medicamentos. Atualmente, o VANF lista as ARBs como agentes de segunda linha após os inibidores da ECA para o tratamento de beneficiários de VA com hipertensão, HF e proteinúria.20 As ARBs são reservadas para aqueles pacientes que têm uma reação adversa à terapia com inibidores da ECA. No caso da proteinúria, as ARBs podem ser adicionadas à terapia com inibidores da ECA se a proteinúria persistir apesar da terapia com inibidores da ECA.20
Até 2005, irbesartan foi a única ARB disponível no VANF. Em 2005, o irbesartan foi removido do VANF e substituído por valsartan e losartan devido a alterações contratuais que fizeram do valsartan e losartan os ARBs mais rentáveis disponíveis para uso pelo sistema de saúde VA. Para os pacientes que tomavam irbesartan naquela época, foi mandatada uma mudança na terapia. As opções potenciais para essa mudança terapêutica incluíam valsartan, losartan, terapia com inibidores da ECA (se o paciente não tivesse antecedentes de uso de inibidores da ECA), ou um agente anti-hipertensivo de outra classe que não os inibidores da ECA ou BRA (se o paciente não tivesse indicação convincente de terapia com inibidores da ECA ou BRA). Para aqueles pacientes que deveriam continuar com a terapia com ARB através de uma mudança para losartan ou valsartan, as diretrizes de dosagem foram criadas pela Veterans Integrated System Network 7 (VISN 7) para facilitar a mudança. Estas directrizes sugeriram que os doentes que tomavam irbesartan 150 mg uma vez por dia fossem mudados para valsartan 80 mg ou losartan 50 mg uma vez por dia e que os doentes que tomavam irbesartan 300 mg uma vez por dia fossem mudados para valsartan 160 mg ou losartan 100 mg uma vez por dia. Os pacientes com IC foram trocados para valsartan e os pacientes com diabetes foram trocados para losartan. Se não houvesse comorbidade, a escolha do agente era deixada a critério do prescritor.
Embora possam ocorrer trocas terapêuticas entre as ARBs nos sistemas de saúde dos Estados Unidos devido a restrições de formulação ou disponibilidade de medicamentos, poucas informações foram publicadas descrevendo os protocolos que orientam essas trocas ou os efeitos dessas trocas sobre as medidas da PA, níveis séricos de creatinina ou níveis séricos de potássio. Portanto, no William Jennings Bryan Dorn VA Medical Center (Dorn), localizado em Columbia, Carolina do Sul, realizamos um estudo para rever retrospectivamente os casos de pacientes que foram trocados de irbesartan por losartan ou valsartan por causa das mudanças de fórmula descritas anteriormente. Este estudo revisou os casos de pacientes de Dorn e seus ambulatórios comunitários periféricos (CBOCs) que fizeram esta troca de ARB para determinar se a nova dosagem de ARB fornecia controle da PA equivalente à do regime irbesartano anteriormente utilizado. Em segundo lugar, os níveis séricos de creatinina e potássio foram avaliados para determinar se a mudança de dosagem resultou em perfis de efeitos adversos similares. A hipótese deste estudo foi que valsartan 80 mg ou losartan 50 mg uma vez por dia forneciam controle da PA similar ao fornecido por irbesartan 150 mg uma vez por dia e que valsartan 160 mg e losartan 100 mg uma vez por dia forneciam controle da PA similar ao fornecido por irbesartan 300 mg uma vez por dia. Além disso, era esperado que estas trocas não causassem alterações significativas nos níveis séricos de potássio ou creatinina sérica.
METHODS
Uma lista de pacientes tratados com irbesartan de junho de 2005 a julho de 2005 foi extraída dos prontuários de distribuição de medicamentos em Dorn, e cada paciente foi avaliado para inclusão nesta revisão retrospectiva. Para serem incluídos, os pacientes devem ter sido trocados de irbesartan 150 mg uma vez ao dia para valsartan 80 mg ou losartan 50 mg uma vez ao dia ou de irbesartan 300 mg uma vez ao dia para valsartan 160 mg ou losartan 100 mg uma vez ao dia, de acordo com as diretrizes do VISN 7. Com base numa extrapolação destas directrizes, os pacientes também foram incluídos se tomassem irbesartan 75 mg uma vez por dia e fossem trocados para valsartan 40 mg ou para losartan 25 mg uma vez por dia. Os pacientes devem ter recebido cada medicamento (irbesartan antes da troca e valsartan ou losartan após a troca) durante ≥2 semanas para o tratamento da hipertensão e/ou para outra indicação convincente de terapia com ARB, como diabetes, CKD ou HF. Os pacientes que trocaram o irbesartan por um inibidor da ECA (por exemplo, lisinopril, fosinopril ou ramipril) ou por qualquer droga que não valsartan ou losartan foram excluídos do estudo. Aqueles que tomaram irbesartan/ hidroclorotiazida também foram excluídos do estudo, pois uma mudança na dosagem de hidroclorotiazida tem o potencial de afetar os níveis séricos de potássio.
Após a população do estudo ter sido identificada, os 4 valores mais recentes de PA registrados antes da troca foram comparados com os 4 primeiros valores de PA registrados após a troca. Os 3 valores mais recentes de potássio e creatinina sérica registrados antes da comutação foram comparados com os 3 primeiros valores registrados após a comutação. Os pacientes com apenas 1 observação antes ou depois do comutador foram excluídos. O escore médio das observações disponíveis foi substituído por observações ausentes no período anterior à troca para pacientes que tinham apenas 2 ou 3 medidas de PA disponíveis antes da troca e para pacientes com apenas 2 medidas de creatinina sérica ou de potássio sérico antes da troca. Quando faltavam medidas de PA, creatinina sérica ou potássio sérico após a troca, a última observação foi levada adiante para completar o conjunto de dados.
Para este estudo, utilizamos uma ANOVA duplamente multivariada, de modelo misto, para comparar PAS e PAD antes e depois da troca, e uma ANOVA de modelo misto, de modelo repetido, para comparar os valores de creatinina sérica e potássio sérico antes e depois da troca. O teste F foi utilizado para comparar as variações da PAS e da PAD. O valor de F é uma razão de 1 variância para outra; portanto, valores muito diferentes de 1 são indicativos de significância estatística.
Dados demográficos, como idade, raça, sexo e comorbidades também foram registrados. A presença de comorbidades foi determinada com base em se determinadas condições foram documentadas nos prontuários médicos dos pacientes.
Era esperado que esta troca ARB tivesse o potencial de afetar >600 pacientes em Dorn e seus CBOCs afiliados. Também era esperado que a troca de medicação não causasse uma diferença significativa no controle da PA, níveis séricos de potássio, ou níveis séricos de creatinina.
RESULTADOS
CONCLUSÃO
DISCUSSÃO
Os nossos resultados foram limitados pelo facto de se tratar de uma revisão retrospectiva do gráfico. A generalização desses resultados também pode ser limitada, pois o estudo foi restrito a uma pequena população, em sua maioria masculina, de veteranos. Não tivemos a capacidade de padronizar a dosagem de qualquer agente anti-hipertensivo adicional, que pode ou não ter causado alterações adicionais nas medidas da PA ou nos níveis séricos de creatinina ou potássio. Apesar dessas preocupações, acreditamos que o uso de uma ANOVA duplamente multivariada, de modelo misto para a PA e uma ANOVA de modelo misto, de modelo repetido, para os níveis séricos de creatinina e potássio forneceu poder suficiente para determinar se existia uma pequena diferença entre os grupos de tratamento. Este estudo é promissor na medida em que demonstra a equivalência terapêutica de doses específicas de 3 drogas dentro da classe ARB. Isso possibilita aos profissionais escolherem uma BRA com base em dados de ensaios clínicos e na relação custo-eficácia.
Dr Sease é professor assistente clínico no Departamento de Farmácia Clínica e Ciências dos Resultados, Faculdade de Farmácia da Carolina do Sul, Universidade da Carolina do Sul, Columbia. O Dr. Williams foi um residente da clínica de farmácia de cuidados primários no William Jennings Bryan Dorn Veterans Affairs Medical Center, Columbia, Carolina do Sul, de 2006 a 2007. Ele agora é farmacêutico no Naval Hospital Beaufort, Beaufort, Carolina do Sul.
Conhecimento: Os autores querem agradecer a Jack P. Ginsberg, PhD, no Williams Jennings Bryan Dorn Veterans Affairs Medical Center, pela sua ajuda com este artigo.
Disclosure Information: Como relacionado com os produtos discutidos neste artigo: A Dra. Sease revela que ela serviu no gabinete de oradores da Novartis. A Dra. Williams não relata qualquer divulgação financeira.
3. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R; Colaboração em Estudos Prospectivos. Relevância específica da pressão arterial habitual para a mortalidade vascular: Uma meta-análise de dados individuais para um milhão de adultos em 61 estudos prospectivos . Lanceta. 2002;360: 1903–1913.
4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Sétimo relatório do Comitê Nacional Conjunto de Prevenção, Detecção, Avaliação e Tratamento da Hipertensão Arterial. Hipertensão Arterial. 2003;42:1206–1252. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al; American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Chest Physicians; International Society for Heart and Lung Transplantation; Sociedade do Ritmo Cardíaco. ACC/AHA 2005 Atualização das diretrizes para o diagnóstico e tratamento da insuficiência cardíaca crônica no adulto: Relatório da American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): Desenvolvido em colaboração com o Colégio Americano de Médicos do Tórax e a Sociedade Internacional de Transplante de Coração e Pulmão: Endossado pela Sociedade do Ritmo Cardíaco. Circulação. 2005;112: e154-e235. K/DOQI – Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004;43 (5 suppl 1):S1-S290.
7. Associação Americana de Diabetes. Standards of medical care in diabetes-2007. Cuidados com o diabetes. 2007; 30:S4-S41.
8. Fox KM; European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease Investigators. Eficácia do perindopril na redução de eventos cardiovasculares entre pacientes com doença arterial coronária estável: Ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico (o estudo EUROPA). Lanceta. 2003; 362:782–788.
9. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of angiotensin-convertingenzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Os Investigadores do Estudo de Avaliação da Prevenção dos Resultados do Coração . N Engl J Med. 2000;342:145–153.
10. PROGRESS Collaborative Group. Estudo aleatório de um regime de redução da pressão arterial baseado no perindopril entre 6.105 indivíduos com acidente vascular cerebral anterior ou ataque isquémico transitório . Lanceta. 2001;358:1033–1041.
12. Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. Um estudo randomizado do bloqueador do receptor de angiotensina valsartan na insuficiência cardíaca crônica. N Engl J Med. 2001;345:1667–1675.
13. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: O programa CHARM-Overall. Lancet. 2003;362:759–766.
14. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al; Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, captopril, ou ambos em infarto do miocárdio complicado por insuficiência cardíaca, disfunção ventricular esquerda, ou ambos . N Engl J Med. 2003;349: 1893–1906.
15. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al; RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345:861–869.
16. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P; Irbesartan em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Grupo de Estudo de Microalbuminúria. O efeito do irbesartan no desenvolvimento da nefropatia diabética em pacientes com diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2001;345: 870–878.
17. Viberti G, Wheeldon NM; Microalbuminúria Redução com Valsartan (MARVAL) Study Investigators. Redução de microalbuminúria com valsartan em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: Um efeito independente da pressão sanguínea. Circulação. 2002;106: 672–678.
18. Conlin PR, Gerth WC, Fox J, Roehm JB, Boccuzzi SJ. Padrões de persistência de quatro anos entre pacientes iniciando terapia com o antagonista dos receptores de angiotensina II losartan versus outras classes de medicamentos anti-hipertensivos. Clin Ther. 2001;23:1999–2010.
20. VHA Pharmacy Benefits Management-Strategic Healthcare Group and Medical Advisory Panel. Angiotensina II critério de antagonista do receptor para uso em pacientes veteranos. Site do Departamento de Assuntos de Veteranos dos Estados Unidos. http://www.pbm.va.gov/criteria/AIIRA.pdf. Publicado em agosto de 2001. Atualizado em março de 2005. Acessado em 18 de dezembro de 2007.