Doxiciclina Comparada com Penicilina de Benzatina para o Tratamento da Sífilis Precoce
Abstract
Fundo. A doxiciclina é o agente de segunda linha preferido recomendado para o tratamento da sífilis, embora faltem dados de eficácia de ensaios controlados. Comparamos as respostas sorológicas de pacientes com sífilis precoce tratados com doxiciclina com as respostas de pacientes tratados com penicilina G (BPG).
Métodos. Todos os pacientes que receberam um diagnóstico de sífilis precoce atendendo 2 clínicas públicas de doenças sexualmente transmissíveis em Baltimore, Maryland, que foram tratados com doxiciclina (100 mg oralmente, duas vezes ao dia por 14 dias) entre outubro de 1993 e junho de 2000 foram elegíveis. Os pacientes tratados com BPG (dose única de 2,4 milhões de unidades por via intramuscular) foram selecionados como o grupo controle. Os critérios de inclusão incluíram um diagnóstico clínico registrado de sífilis primária, secundária ou latente precoce com resultados de testes sorológicos reativos no momento do diagnóstico e pelo menos 1 título de teste sorológico de acompanhamento. A falha sorológica foi definida como a falta de uma queda de 4 vezes no título de reagina plasmática rápida 270-400 dias após o tratamento, ou um aumento de 4 vezes no título 30-400 dias após a terapia.
Resultados. Durante o período do estudo, 1558 pacientes foram tratados para sífilis precoce, e 87 receberam doxiciclina. Dos pacientes tratados com doxiciclina, 34 preencheram os critérios de inclusão. Setenta e três pacientes de um grupo aleatoriamente selecionado de 200 indivíduos de acordo com a idade tratados com BPG preencheram os critérios de inclusão. Houve 4 pacientes com insuficiência sorológica no grupo BPG (5,5%; intervalo de confiança 95%, 1,6%-13,8%) e 0 pacientes com insuficiência sorológica no grupo doxiciclina (0%; IC 95%, 0%-10,3%; P = 0,2). A mediana dos tempos de sucesso das respostas sorológicas dos pacientes dos grupos doxiciclina e BPG foi de 106 dias (IC 95%, 75-149 dias) e 137 dias (IC 95%, 111-172 dias), respectivamente (P = .6 ).
Conclusão. Doxiciclina parece ser um agente eficaz para o tratamento da sífilis precoce.
Nos Estados Unidos, benzatina penicilina G (BPG) é o agente de primeira linha recomendado para o tratamento da sífilis precoce (nos estágios primário, secundário e latente precoce). Doxiciclina, ceftriaxona e azitromicina são recomendadas como agentes alternativos em pacientes não grávidas incapazes de tolerar o tratamento com BPG. Em doentes com uma alergia grave à penicilina, pode não ser viável o uso de ceftriaxona. Recentemente, um número crescente de casos de sífilis resistente à azitromicina tem sido relatado a partir de certas áreas com altas taxas de uso de azitromicina . Doxiciclina (100 mg oralmente duas vezes ao dia durante 14 dias) é endossada como terapia alternativa preferida, apesar da escassez de dados de eficácia.
No final dos anos 50, dados sobre o uso bem sucedido dos derivados tetraciclínicos clortetraciclina (Aureomicina, Wyeth) e oxitetraciclina (Terramicina, Pfizer) para o tratamento da sífilis foram publicados. As tetraciclinas foram uma classe alternativa eficaz de agentes antitreponêmicos . Em 1956, o uso bem sucedido da tetraciclina (2 g por via oral durante 12 dias) em 4 pacientes com sífilis precoce foi relatado . A introdução da doxiciclina, um derivado da tetraciclina com melhor biodisponibilidade oral e menos efeitos colaterais, resultou no crescente interesse em seu uso para o tratamento da sífilis. No entanto, não houve estudos controlados para avaliar a eficácia da doxiciclina. Em um estudo observacional não controlado em 1979, Onoda avaliou os efeitos terapêuticos da doxiciclina (100 mg oralmente duas vezes ao dia durante 28 dias, repetidos 2-4 vezes durante o ano) sobre as respostas serológicas de pacientes com sífilis. A taxa de resposta foi de 100% para pacientes com sífilis primária (n = 5), 90% para pacientes com sífilis secundária e latente precoce (n = 10), e 68% para pacientes com sífilis latente tardia (n = 16). Em outro estudo não controlado por Harshan e Jayakumar, 40 pacientes com sífilis precoce foram tratados com doxiciclina (100 mg oralmente por dia durante 10-15 dias). Todos os 20 pacientes que completaram o curso terapêutico responderam ao tratamento, e nenhum teve recidiva durante o período de seguimento de 9 meses. Nenhum destes estudos utilizou as doses de doxiciclina atualmente recomendadas pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC). Conduzimos um estudo retrospectivo de caso-controle para comparar as taxas de resposta sorológica de pacientes com sífilis precoce tratados com as doses recomendadas pelo CDC de BPG e doxiciclina.
Métodos
Configuração do estudo. Realizamos um estudo retrospectivo baseado em registros. Os participantes eram adultos ⩾18 anos de idade com sífilis precoce (nos estágios primário, secundário, ou latente precoce) que foram diagnosticados em qualquer uma das 2 clínicas públicas de doenças sexualmente transmissíveis em Baltimore, Maryland, entre outubro de 1993 e junho de 2000. Este estudo foi aprovado pelos conselhos de revisão institucional das Instituições Médicas Johns Hopkins e do Departamento de Saúde da Cidade de Baltimore.
Coleta de dados e definições. O diagnóstico primário, secundário e precoce da sífilis latente foi feito por clínicos treinados nas clínicas de doenças sexualmente transmissíveis, com base nos critérios atuais do CDC. Os pacientes foram triados com o teste de Reagina Plasmática Rápida não-reponêmica; pacientes cujos espécimes tiveram uma reação serológica foram então confirmados como portadores de sífilis com o teste de Absorção de Anticorpos Treponêmicos Fluorescentes. Pacientes com sífilis primária cujos resultados do teste sorológico eram não reativos no momento do tratamento foram excluídos, pois este estudo focou as respostas sorológicas.
Informações sobre características demográficas, o motivo da visita à clínica, os riscos comportamentais do paciente e do parceiro sexual, o estágio da sífilis e o tratamento foram coletados usando um formulário de encontro clínico padronizado. Os clínicos introduziram os dados clínicos; o formulário foi digitalizado em um banco de dados da clínica e depois ligado aos resultados laboratoriais obtidos para os espécimes coletados naquele dia. Todos os procedimentos de diagnóstico, triagem, e entrada de dados foram uma prática clínica padrão. Quaisquer dados das visitas de acompanhamento a qualquer uma das clínicas de doenças sexualmente transmissíveis também foram capturados. Para capturar todos os resultados de testes serológicos de acompanhamento disponíveis, obtivemos resultados de testes serológicos de um registro estadual de sífilis que incluiu resultados de locais públicos e privados de testes em todo o estado de Maryland.
Todos os pacientes que compareceram às 2 clínicas de doenças sexualmente transmissíveis de Baltimore entre 1993 e 2000 que foram diagnosticados e tratados para sífilis precoce eram elegíveis. A terapia consistiu de doxiciclina (100 mg oralmente duas vezes ao dia durante 14 dias) ou BPG (uma única dose intramuscular de 2,4 milhões de unidades). Para ser incluído no estudo, pelo menos 2 títulos sorológicos (um título inicial no momento do tratamento e pelo menos 1 título de acompanhamento 270-400 dias após a data do tratamento) foram necessários. Dois a 3 pacientes tratados com BPG foram escolhidos para cada paciente tratado com doxiciclina com base no ano de nascimento para garantir uma amostra elegível adequada de pacientes tratados com BPG.
Falha serológica foi definida como um aumento de 4 vezes nos títulos de reagentes plasmáticos rápidos 30-400 dias após o tratamento ou a ausência de uma queda de 4 vezes nos títulos de reagentes plasmáticos rápidos 270-400 dias após o tratamento, sem evidência de reinfecção com base nos registros dos especialistas em intervenção de doença. Como este não foi um estudo prospectivo, nós usamos um corte de 400 dias para capturar a maioria dos pacientes que retornam para seus testes serológicos de acompanhamento de 12 meses. Da mesma forma, embora estivéssemos interessados nas falhas serológicas que ocorreram 1 ano após a terapia, os resultados dos testes serológicos de seguimento obtidos 270-400 dias após a terapia foram aceitáveis. Os prontuários dos especialistas em intervenção de doença foram revisados para todos os pacientes que não responderam ao tratamento, e os pacientes com falha de tratamento que foi considerada secundária à reinfecção foram excluídos.
Também comparamos o tempo de resposta sorológica entre os pacientes que receberam doxiciclina e os pacientes que receberam BPG. O tempo para resposta serológica foi definido como a data mais precoce após a terapia, quando foi documentada uma queda de 4 vezes nos títulos de reagentes plasmáticos rápidos.
Análise de dados. Foram utilizados modelos estatísticos de tempo para o evento. As curvas de Kaplan-Meier foram construídas e o teste não paramétrico de log-rank foi usado para determinar a igualdade das funções de sobrevivência. Como o tamanho da amostra foi limitado e o número de pacientes com falha no tratamento foi pequeno, não foram utilizados modelos multivariados. O teste χ2 foi utilizado para comparar proporções independentes. O teste K-sample para a igualdade das medianas foi utilizado para comparar valores medianos independentes. Os valores de P <,05 foram considerados como representando significância estatística. Os dados foram analisados utilizando Stata/SE for Windows, versão 8.2 (Stata).
Resultados
Figure 1 resume o processo de seleção dos pacientes elegíveis. Houve um total de 87 pacientes tratados com doxiciclina. A Tabela 1 resume as características demográficas e clínicas dos grupos de tratamento com doxiciclina e tratamento com BPG. Não houve diferenças estatisticamente significativas nas características demográficas ou clínicas entre os 2 grupos, embora uma tendência estatística de pacientes tratados com doxiciclina recebendo um diagnóstico de doença latente precoce e com história passada de sífilis tenha sido evidente. As características das pessoas excluídas do estudo também são mostradas. Como 187 casos seronegativos de sífilis primária foram excluídos da análise, pessoas excluídas tinham maior probabilidade de ter sífilis primária.
Flow chart representando a seleção de pacientes tratados com penicilina benzatina G (BPG)e pacientes tratados com doxiciclina (DOXY). BID, duas vezes ao dia; d, dia; EL, latente precoce; F/U, acompanhamento; IM, intramuscular; P, primário; S, secundário.
Características básicas dos pacientes do grupo de tratamento com doxiciclina (DOXY), pacientes do grupo de tratamento com penicilina G (BPG) e pessoas excluídas da análise.
Existiram um total de 6 pacientes que pareceram ter fracassado no tratamento. Todos estavam no grupo de tratamento com BPG. Entre os 6, os registros de investigação dos especialistas em intervenção de doença indicaram que 2 falhas no tratamento foram provavelmente o resultado de uma reinfecção. Assim, havia 4 pacientes com falha sorológica no grupo BPG (5,5%; IC 95%, 1,6%-13,8%) e 0 pacientes com falha sorológica no grupo doxiciclina (0%, IC 95%, 0%-10,3%; P = .2). Entre os 4 pacientes com insuficiência serológica, 1 paciente com sífilis secundária teve um aumento de 4 vezes nos títulos (de 1:256 para 1:1024) 164 dias após o tratamento, 1 paciente com sífilis latente precoce teve um aumento de 4 vezes no título (de 1:16 para 1:64) 267 dias após o tratamento, e 2 pacientes (1 com sífilis secundária e o outro com sífilis latente precoce) não alcançaram uma diminuição de 4 vezes nos títulos 378 e 344 dias após o tratamento, respectivamente. Nenhum dos pacientes teve uma diminuição documentada de 4 vezes nos títulos com um aumento subsequente (ou seja, eles não eram “recaídas”). Apenas 1 dos 4 pacientes que falharam no tratamento tinha uma história prévia de sífilis, e 2 eram conhecidos por terem infecção pelo HIV.
Kaplan-Meier foram geradas curvas comparando o tempo de falha no tratamento entre os grupos de tratamento com doxiciclina e BPG. Não houve diferença estatisticamente significativa entre as 2 curvas (log-rank test, P = .2). Entre os pacientes que tiveram uma resposta sorológica ao tratamento (figura 2), os tempos medianos para resposta sorológica nos grupos de tratamento com doxiciclina e BPG foram 106 dias (95% CI, 75-149) e 137 dias (95% CI, 111-172), respectivamente (teste de log-rank, P = .6 ).
Kaplan-Meier curvas resumindo o tempo de resposta serológica para o grupo de tratamento com doxiciclina (DOXY) (n = 34) e o grupo de tratamento com penicilina G (BPG) benzatina (n = 67).
Discussão
“A evidência sobre a qual as recomendações para o tratamento da sífilis são baseadas permanece inadequada para uma doença tão complicada” é a conclusão frequentemente citada que Rolfs escreveu em sua exaustiva revisão de 1995 dos dados nos quais as recomendações do CDC para o tratamento da sífilis foram baseadas. Pouco mudou desde então. Tanto as diretrizes americanas como as européias para o tratamento da sífilis listam a doxiciclina como a droga alternativa preferida para o tratamento da sífilis precoce se um paciente é alérgico à penicilina ou recusa a terapia parenteral. A base para esta recomendação depende em grande parte da eficácia de outras tetraciclinas no tratamento da sífilis e da falta de alternativas mais convenientes. Este raciocínio é sem dúvida apoiado pelas propriedades farmacocinéticas felicitantes da doxiciclina.
Nosso estudo sugere que a doxiciclina é uma alternativa razoável ao tratar pacientes com sífilis precoce que não podem ser tratados com segurança com BPG. Nenhum dos pacientes do nosso estudo teve evidência de falha no tratamento 270-400 dias após o tratamento com doxiciclina. Nossos achados são consistentes com os achados de Harshan et al. , que não encontraram falhas de tratamento entre os 20 pacientes com sífilis primária e secundária que foram tratados com metade da dosagem de doxiciclina usada no estudo atual. Da mesma forma, no estudo de Onoda, apenas 1 paciente entre 15 com sífilis precoce teve evidência serológica de não resposta ao tratamento 4 meses após a terapia com doxiciclina. Como o paciente tinha sido perdido para acompanhamento, não está claro se uma resposta sorológica poderia ter sido alcançada com um tempo de acompanhamento mais longo. Em geral, nossos dados, juntamente com estes relatos, fornecem uma base para o uso da doxiciclina como uma opção terapêutica alternativa no tratamento da sífilis precoce.
A taxa de falha sorológica entre os pacientes que receberam BPG foi de 5,5%, o que é consistente com a faixa de 2%-12% de falha no tratamento relatada em outros estudos avaliando a eficácia da penicilina . A ampla gama de estimativas pode estar relacionada a variações nas formulações e dosagem da penicilina, além dos diferentes métodos adotados por cada estudo. Não é surpreendente que os 4 pacientes que falharam no tratamento em nosso estudo tenham ultrapassado o estágio primário da sífilis, e que se saiba que a metade deles tem infecção pelo HIV. A maioria dos estudos sugere uma maior probabilidade de falhas sorológicas para pacientes com sífilis mais avançada, infecção pelo HIV, e um histórico de sífilis. De notar que o grupo de tratamento BPG tinha quase o dobro de pacientes infectados com HIV do que o grupo de tratamento com doxiciclina. Embora nosso estudo não tenha sido suficientemente grande para que a infecção pelo HIV fosse estatisticamente significativa, se aqueles com infecção pelo HIV tivessem aumentado o risco de falha sorológica, isto pode ter aumentado a taxa de falha no grupo que recebeu BPG.
O tempo para uma diminuição de 4 vezes o tempo para uma diminuição de 1 litro também foi avaliado neste estudo. Embora os dados não tenham sido coletados prospectivamente, ambos os grupos tiveram tempos de seguimento semelhantes e um número semelhante de títulos sorológicos de seguimento. Interessou-nos saber se os pacientes tratados com doxiciclina sofreram um atraso na resposta sorológica documentada, em comparação com os pacientes tratados com BPG. A mediana do tempo para alcançar uma resposta sorológica adequada foi semelhante em ambos os grupos. Devido à natureza retrospectiva das análises, o tempo medido pode ser uma superestimativa do tempo real que leva para se obter uma queda de 4 vezes nos títulos. Entretanto, a taxa de resposta ∼75% a 6 meses em nosso estudo está de acordo com os dados publicados anteriormente sobre a resposta sorológica à terapia na sífilis precoce .
Este estudo tem várias outras limitações. Como é o caso de todos os estudos retrospectivos, especialmente aqueles em que a população final elegível do estudo é uma fração da população original, tanto a seleção quanto o viés de informação devem ser reconhecidos. Os 107 pacientes incluídos neste estudo foram aqueles que tiveram acompanhamento serológico documentado. Eles podem não ser representativos da população em geral. No entanto, nosso principal resultado só seria confundido por uma perda diferencial a ser acompanhada com base no tipo de tratamento. Como a proporção perdida para acompanhamento tanto no tratamento com doxiciclina quanto nos grupos de tratamento com BPG foi semelhante, parece improvável que as perdas diferenciais tivessem distorcido os resultados.
Embora a base de dados estadual que captura todos os resultados de testes sorológicos de sífilis reativos obtidos tanto em ambientes privados quanto públicos no estado de Maryland, quase 60% dos pacientes tratados não tiveram nenhuma evidência de testes sorológicos de acompanhamento após a terapia. Alguns pacientes com sífilis podem ter sido serorevertidos, outros podem ter saído da jurisdição e alguns podem ter usado pseudônimos no diagnóstico inicial, e também pode ter havido relato incompleto de alguns resultados sorológicos reativos para o departamento de saúde estadual. Isto, entretanto, ainda sugere que pelo menos um número significativo de pacientes tratados em nossas clínicas não estão retornando para documentar a eficácia terapêutica, o que requer um acompanhamento de longo prazo para avaliação de complicações. Além disso, nosso estudo não avaliou casos de insucesso clínico. Entre os 4 pacientes que experimentaram falha sorológica, 2 acompanharam em uma clínica, e nenhum deles teve evidência de falha clínica. Como é o caso de todos os estudos que avaliam respostas terapêuticas em pacientes com sífilis, seja prospectiva ou retrospectiva, a questão da falha do tratamento versus reinfecção nunca pode ser totalmente averiguada. Nós revisamos os registros de campo de todos os pacientes com falha sorológica para tentar minimizar o viés de identificação dos resultados. Como nenhum dos pacientes do grupo da doxiciclina teve falha no tratamento, este viés é menos preocupante. Finalmente, o número relativamente pequeno de pacientes e a ausência de qualquer falha no tratamento no grupo da doxiciclina fez com que qualquer tentativa de usar modelos multivariados não fizesse sentido.
A questão de se a doxiciclina é superior à BPG só pode ser abordada por um grande ensaio clínico. No entanto, os dados de eficácia relativamente bons com uma dose única de BPG tornariam um ensaio tão dispendioso supérfluo. Em resumo, embora pequeno, este estudo sugere que a recomendação da doxiciclina como um agente alternativo preferencial no tratamento da sífilis precoce é razoável.
Agradecimentos
Gostaríamos de agradecer à equipe do Departamento de Saúde da Cidade de Baltimore por coordenar o acesso para a abstração dos dados.
Apoio financeiro. Institutos Nacionais de Saúde (5R01AI045724 à A.M.R.).
Conflitos potenciais de interesse. All authors: no conflicts.
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Presented in part: 2005 International Society for Sexually Transmitted Diseases Research meeting, Amsterdam, Netherlands (abstract WP-057).