Eprex solução de 4.000 UI/ml para injecção em seringa pré-cheia

Grupo farmacoterapeuta: anti-anaémico, código ATC: B03XA01.

Mecanismo de acção

Erythropoietin (EPO) é uma hormona glicoproteína produzida principalmente pelo rim em resposta à hipoxia e é o regulador chave da produção de glóbulos vermelhos (hemácias). A EPO está envolvida em todas as fases do desenvolvimento da eritróide e tem o seu principal efeito ao nível dos precursores da eritróide. Após a ligação do EPO ao seu receptor de superfície celular, ele ativa as vias de transdução de sinal que interferem com a apoptose e estimula a proliferação de células eritróides. A EPO humana recombinante (epoetina alfa), expressa nas células do ovário chinês do hamster, tem uma sequência de 165 aminoácidos idêntica à da EPO urinária humana; os 2 são indistinguíveis com base em ensaios funcionais. O peso molecular aparente da eritropoietina é de 32.000 a 40.000 dalton.

Erythropoietin é um fator de crescimento que estimula principalmente a produção de eritrócitos. Os receptores de eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de células tumorais.

Efeitos farmacodinâmicos

Voluntários saudáveis

Após doses únicas (20.000 a 160.000 UI subcutâneas) de epoetina alfa, uma resposta dose-dependente foi observada para os marcadores farmacodinâmicos investigados, incluindo: reticulócitos, hemácias e hemoglobina. Um perfil de tempo de concentração definido com pico e retorno à linha de base foi observado para alterações na porcentagem de reticulócitos. Um perfil menos definido foi observado para hemácias e hemoglobina. Em geral, todos os marcadores farmacodinâmicos aumentaram de forma linear com a dose atingindo uma resposta máxima nos níveis de dose mais altos.

Outros estudos farmacodinâmicos exploraram 40.000 UI uma vez por semana contra 150 UI/kg 3 vezes por semana. Apesar das diferenças nos perfis de tempo de concentração, a resposta farmacodinâmica (medida pelas mudanças na porcentagem de reticulócitos, hemoglobina e hemácias totais) foi semelhante entre esses regimes. Estudos adicionais compararam o regime de 40.000 UI uma vez por semana de epoetina alfa com doses quinzenais variando de 80.000 a 120.000 UI subcutâneas. Em geral, com base nos resultados desses estudos farmacodinâmicos em indivíduos saudáveis, o regime de dosagem de 40.000 UI semanais parece ser mais eficiente na produção de hemácias do que os regimes quinzenais, apesar da similaridade observada na produção de reticulócitos nos regimes quinzenais e bissemanais.

Insuficiência renal crônica

Epoetina alfa mostrou estimular a eritropoiese em pacientes anêmicos com CRF, incluindo pacientes em diálise e pré-diálise. A primeira evidência de resposta à epoetina alfa é um aumento na contagem de reticulócitos em 10 dias, seguido por aumentos na contagem de eritrócitos, hemoglobina e hematócrito, geralmente em 2 a 6 semanas. A resposta da hemoglobina varia entre os pacientes e pode ser impactada pelas reservas de ferro e pela presença de problemas médicos simultâneos.

Anemia induzida por quimioterapia

Alfa de epoetina administrada 3 vezes por semana ou uma vez por semana mostrou aumentar a hemoglobina e diminuir as necessidades transfusionais após o primeiro mês de terapia em pacientes com câncer anêmico que recebem quimioterapia.

Num estudo comparando os 150 UI/kg, 3 vezes por semana e 40.000 UI, regimes de dosagem uma vez por semana em indivíduos saudáveis e em indivíduos com cancro anémico, os perfis temporais de alterações na percentagem de reticulócitos, hemoglobina e glóbulos vermelhos totais foram semelhantes entre os dois regimes de dosagem tanto em indivíduos saudáveis como em indivíduos com cancro anémico. Os AUCs dos respectivos parâmetros farmacodinâmicos foram semelhantes entre os 150 IU/kg, 3 vezes por semana e 40.000 IU, regimes de dosagem uma vez por semana em indivíduos saudáveis e também em indivíduos anémicos com cancro anémico.

Pacientes de cirurgia adulta em um programa de predonação autóloga

Epoetina alfa demonstrou estimular a produção de eritrócitos a fim de aumentar a coleta de sangue autóloga e limitar o declínio da hemoglobina em pacientes adultos programados para grandes cirurgias eletivas, que não se espera que prevejam suas necessidades de sangue perioperatórias completas. Os maiores efeitos são observados em pacientes com baixa hemoglobina (≤ 13 g/dL).

Tratamento de pacientes adultos programados para grandes cirurgias ortopédicas eletivas

Em pacientes programados para grandes cirurgias ortopédicas eletivas com uma hemoglobina pré-tratamento de > 10 a ≤ 13 g/dL, A epoetina alfa demonstrou diminuir o risco de receber transfusões alogénicas e acelerar a recuperação eritróide (aumento dos níveis de hemoglobina, hematócrito e contagem de reticulócitos).

Eficácia e segurança clínica

Insuficiência renal crônica

Epoetina alfa tem sido estudada em ensaios clínicos em pacientes adultos com CRF anêmica, incluindo pacientes com hemodiálise e pré-dialíticos, para tratar anemia e manter o hematócrito dentro de uma faixa de concentração alvo de 30 a 36%.

Em ensaios clínicos com doses iniciais de 50 a 150 UI/kg, três vezes por semana, aproximadamente 95% de todos os pacientes responderam com um aumento clinicamente significativo do hematócrito. Após aproximadamente dois meses de terapia, praticamente todos os pacientes eram independentes da transfusão. Uma vez atingido o hematócrito alvo, a dose de manutenção foi individualizada para cada paciente.

Nos três maiores ensaios clínicos realizados em pacientes adultos em diálise, a dose mediana de manutenção necessária para manter o hematócrito entre 30 a 36% foi de aproximadamente 75 UI/kg dada 3 vezes por semana.

Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, de qualidade de vida em pacientes com CRF em hemodiálise, foi demonstrada melhora clínica e estatisticamente significativa nos pacientes tratados com epoetina alfa em comparação com o grupo placebo quando se mede a fadiga, sintomas físicos, relacionamentos e depressão (Questionário de Doença Renal) após seis meses de terapia. Pacientes do grupo tratados com epoetina alfa também foram inscritos em um estudo de extensão de marca aberta que demonstrou melhorias em sua qualidade de vida que foram mantidas por mais 12 meses.

Pacientes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos à diálise

Em ensaios clínicos realizados em pacientes com CRF não submetidos à diálise tratados com epoetina alfa, a duração média da terapia foi de quase cinco meses. Estes pacientes responderam à terapia com epoetina alfa de uma forma semelhante à observada em pacientes em diálise. Os pacientes com CRF não em diálise demonstraram um aumento dose-dependente e sustentado do hematócrito quando a epoetina alfa foi administrada por via intravenosa ou subcutânea. Taxas semelhantes de aumento do hematócrito foram observadas quando a epoetina alfa foi administrada por qualquer via. Além disso, foi demonstrado que as doses de epoetina alfa de 75 a 150 UI/kg por semana têm mantido hematócrito de 36 a 38% por até seis meses.

Em 2 estudos com dosagem de EPREX com intervalo prolongado (3 vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada 2 semanas e uma vez a cada 4 semanas) alguns pacientes com intervalos de dosagem mais longos não mantiveram níveis adequados de hemoglobina e alcançaram critérios de retirada de hemoglobina definidos pelo protocolo (0% em uma vez por semana, 3.7% em uma vez a cada 2 semanas e 3,3% nos grupos de uma vez a cada 4 semanas).

Um estudo prospectivo randomizado (CHOIR) avaliou 1.432 pacientes com insuficiência renal crônica anêmica que não foram submetidos à diálise. Os pacientes foram designados para tratamento com epoetina alfa visando um nível de hemoglobina de manutenção de 13,5 g/dL (maior que o nível de concentração de hemoglobina recomendado) ou 11,3 g/dL. Um evento cardiovascular importante (morte, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva) ocorreu entre 125 (18%) dos 715 pacientes do grupo de hemoglobina mais alta, em comparação com 97 (14%) entre os 717 pacientes do grupo de hemoglobina mais baixa (razão de risco 1.3, 95% IC: 1,0, 1,7, p = 0,03).

Análises post-hoc combinadas de estudos clínicos de ESAs têm sido realizadas em pacientes com insuficiência renal crônica (em diálise, não em diálise, em pacientes diabéticos e não diabéticos). Foi observada uma tendência para o aumento das estimativas de risco para mortalidade por todas as causas, eventos cardiovasculares e cerebrovasculares associados a maiores doses cumulativas de ESA, independentemente do estado de diabetes ou diálise (ver secção 4.2 e secção 4.4).

Tratamento de pacientes com anemia induzida por quimioterapia

Epoetina alfa tem sido estudada em ensaios clínicos em pacientes adultos com cancro anémico com tumores linfóides e sólidos, e pacientes em vários regimes de quimioterapia, incluindo regimes com platina e sem platina. Nestes ensaios, a epoetina alfa administrada 3 vezes por semana e uma vez por semana demonstrou aumentar a hemoglobina e diminuir as necessidades transfusionais após o primeiro mês de terapia em doentes com cancro anémico. Em alguns estudos, a fase duplo-cego foi seguida por uma fase aberta, durante a qual todos os pacientes receberam epoetina alfa e foi observada uma manutenção do efeito.

A evidência disponível sugere que pacientes com malignidades hematológicas e tumores sólidos respondem de forma equivalente à terapia com epoetina alfa, e que pacientes com ou sem infiltração tumoral da medula óssea respondem de forma equivalente à terapia com epoetina alfa. A intensidade comparável da quimioterapia nos grupos de epoetina alfa e placebo nos ensaios de quimioterapia foi demonstrada por uma área semelhante sob a curva temporal dos neutrófilos em pacientes tratados com epoetina alfa e pacientes tratados com placebo, bem como por uma proporção semelhante de pacientes em grupos tratados com epoetina alfa e grupos tratados com placebo cuja contagem absoluta de neutrófilos caiu abaixo de 1.000 e 500 células/μL.

Num estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego e placebo-controlado, realizado em 375 pacientes anémicos com várias neoplasias malignas não mielóides que receberam quimioterapia não plastificada, houve uma redução significativa das sequelas relacionadas com a anemia (por exemplo, fadiga, diminuição da energia e redução da actividade), medida pelos seguintes instrumentos e escalas: Avaliação funcional da escala geral da terapia do câncer – Anemia (FACT-An), escala FACT-An de fadiga e escala analógica linear do câncer (CLAS). Dois outros ensaios menores, aleatorizados e controlados por placebo não conseguiram mostrar uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respectivamente.

Survival e progressão tumoral foram examinados em cinco grandes estudos controlados envolvendo um total de 2.833 pacientes, dos quais quatro foram estudos controlados por placebo duplo-cego e um foi um estudo de marca aberta. Os estudos recrutaram pacientes que estavam a ser tratados com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de pacientes em que os ESA não estão indicados: anemia em pacientes com cancro que não recebem quimioterapia, e pacientes com cancro da cabeça e do pescoço que recebem radioterapia. O nível de concentração de hemoglobina desejado em dois estudos foi > 13 g/dL; nos três estudos restantes foi de 12 a 14 g/dL. No estudo open-label não houve diferença na sobrevida global entre pacientes tratados com eritropoietina humana recombinante e controles. Nos quatro estudos controlados por placebo, as taxas de risco para a sobrevida global variaram entre 1,25 e 2,47 em favor dos controles. Estes estudos demonstraram um consistente e inexplicável excesso de mortalidade estatisticamente significativo em pacientes com anemia associada a vários cancros comuns que receberam eritropoietina humana recombinante em comparação com os controles. O resultado geral da sobrevida nos estudos não pôde ser explicado satisfatoriamente pelas diferenças na incidência de trombose e complicações relacionadas entre aqueles que receberam eritropoietina humana recombinante e aqueles do grupo controle.

Uma análise de dados a nível de paciente também foi realizada em mais de 13.900 pacientes com câncer (quimio-, rádio-, quimioradio-, ou nenhuma terapia) participando de 53 estudos clínicos controlados envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência global produziu uma estimativa de 1,06 pontos de risco a favor dos controles (IC 95%: 1,00, 1,12; 53 ensaios e 13.933 pacientes) e para os pacientes com câncer que receberam quimioterapia, a sobrevida global foi de 1,04 (IC 95%: 0,97, 1,11; 38 ensaios e 10.441 pacientes). As meta-análises também indicam consistentemente um risco relativo significativamente aumentado de eventos tromboembólicos em pacientes com câncer recebendo eritropoietina humana recombinante (ver seção 4.4).

Um estudo randomizado, aberto e multicêntrico foi realizado em 2.098 mulheres anêmicas com câncer de mama metastático, que receberam quimioterapia de primeira ou segunda linha. Este foi um estudo de não inferioridade destinado a descartar um aumento de risco de 15% na progressão do tumor ou morte de epoetina alfa mais padrão de cuidados (SOC), em comparação com o SOC sozinho. No momento do corte dos dados clínicos, a mediana da sobrevida livre de progressão da doença (PFS) por investigador foi de 7,4 meses em cada braço (FC 1,09, IC 95%: 0,99, 1,20), indicando que o objetivo do estudo não foi atingido. Significativamente menos pacientes receberam transfusões de hemácias no braço da epoetina alfa mais SOC (5,8% versus 11,4%); entretanto, significativamente mais pacientes tiveram eventos vasculares trombóticos no braço da epoetina alfa mais SOC (2,8% versus 1,4%). Em última análise, foram relatados 1653 óbitos. A sobrevida global mediana no grupo epoetina alfa mais SOC foi de 17,8 meses contra 18,0 meses apenas no grupo SOC (FC 1,07, IC 95%: 0,97, 1,18). O tempo médio de progressão (TTP) baseado na doença progressiva determinada pelo investigador (DP) foi de 7,5 meses no grupo epoetina alfa mais SOC e 7,5 meses no grupo SOC (FC 1,099, IC 95%: 0,998, 1,210). A mediana do TTP baseado na DP determinada pelo IRC foi de 8,0 meses no grupo epoetina alfa mais SOC e 8,3 meses no grupo SOC (HR 1,033, IC 95%: 0,924, 1,156).

Programa de predonação autóloga

O efeito da epoetina alfa em facilitar a doação de sangue autóloga em pacientes com baixo hematócrito (≤ 39% e sem anemia subjacente por deficiência de ferro) programada para cirurgia ortopédica importante foi avaliada em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, realizado em 204 pacientes, e um estudo mono-cego placebo-controlado em 55 pacientes.

No estudo duplo-cego, os pacientes foram tratados com epoetina alfa 600 IU/kg ou placebo intravenoso uma vez por dia a cada 3 a 4 dias ao longo de 3 semanas (total de 6 doses). Em média, os pacientes tratados com epoetina alfa foram capazes de depositar significativamente mais unidades de sangue (4,5 unidades) do que pacientes tratados com placebo (3,0 unidades).

No estudo mono-cego, os pacientes foram tratados com epoetina alfa 300 UI/kg ou 600 UI/kg ou placebo intravenoso uma vez por dia a cada 3 a 4 dias ao longo de 3 semanas (total de 6 doses). Os pacientes tratados com epoetina alfa também foram capazes de pré-pôr significativamente mais unidades de sangue (epoetina alfa 300 IU/kg = 4,4 unidades; epoetina alfa 600 IU/kg = 4.7 unidades) do que os pacientes tratados com placebo (2,9 unidades).

A terapia com epoetina alfa reduziu o risco de exposição ao sangue alogénico em 50% em comparação com os pacientes que não recebem epoetina alfa.O efeito da epoetina alfa (300 IU/kg ou 100 IU/kg) na exposição à transfusão de sangue alogênico foi avaliado em um ensaio clínico duplo-cego, controlado por placebo, em pacientes adultos não deficientes em ferro programados para uma grande cirurgia ortopédica eletiva de quadril ou joelho. A epoetina alfa foi administrada subcutaneamente durante 10 dias antes da cirurgia, no dia da cirurgia, e durante quatro dias após a cirurgia. Os pacientes foram estratificados de acordo com sua hemoglobina de base (≤ 10 g/dL, > 10 a ≤ 13 g/dL e > 13 g/dL).

Epoetina alfa 300 UI/kg reduziu significativamente o risco de transfusão alogênica em pacientes com hemoglobina pré-tratamento de > 10 a ≤ 13 g/dL. Dezesseis por cento dos pacientes com epoetina alfa 300 IU/kg, 23% dos pacientes com epoetina alfa 100 IU/kg e 45% dos pacientes tratados com placebo necessitaram de transfusão.

Um estudo em grupo aberto e paralelo em indivíduos adultos não deficientes em ferro com hemoglobina pré-tratamento de ≥ 10 a ≤ 13 g/dL que foram agendados para cirurgia ortopédica importante de quadril ou joelho comparados à epoetina alfa 300 UI/kg subcutânea diariamente por 10 dias antes da cirurgia, no dia da cirurgia e por quatro dias após a cirurgia à epoetina alfa 600 UI/kg subcutânea uma vez por semana por 3 semanas antes da cirurgia e no dia da cirurgia.

Do pré-tratamento à pré-cirurgia, o aumento médio de hemoglobina no grupo de 600 UI/kg semanal (1,44 g/dL) foi duas vezes superior ao observado no grupo de 300 UI/kg diário (0,73 g/dL). A resposta eritropoiética observada nos dois grupos de tratamento resultou em taxas transfusionais semelhantes (16% no grupo de 600 UI/kg semanal e 20% no grupo de 300 UI/kg diário).

Tratamento de pacientes adultos com MDS de baixo ou intermediário-1-risco

Um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado e multicêntrico avaliou a eficácia e segurança da epoetina alfa em indivíduos adultos anêmicos com MDS de baixo ou intermediário-1-risco.

Os sujeitos foram estratificados pelo nível sérico de eritropoetina (sEPO) e pelo estado de transfusão prévia na triagem. As principais características basais para o nível de <200 mU/mL são mostradas na tabela abaixo.

Erythroid response was defined according to International Working Group (IWG) 2006 criteria as a haemoglobin increase ≥ 1.5 g/dL da linha de base ou uma redução das unidades de hemácias transfundidas por um número absoluto de pelo menos 4 unidades a cada 8 semanas, em comparação com as 8 semanas anteriores à linha de base, e uma duração de resposta de pelo menos 8 semanas.

Resposta eritróide durante as primeiras 24 semanas do estudo foi demonstrada por 27/85 (31,8%) dos indivíduos do grupo epoetina alfa em comparação a 2/45 (4,4%) dos indivíduos do grupo placebo (p<0,001). Todos os indivíduos que responderam estavam no estrato com sEPO <200 mU/mL durante a triagem. Nesse estrato, 20/40 (50%) indivíduos sem transfusões anteriores demonstraram resposta eritróide durante as primeiras 24 semanas, em comparação com 7/31 (22,6%) indivíduos com transfusões anteriores (dois indivíduos com transfusão anterior chegaram ao desfecho primário com base na redução das unidades de hemácias transfundidas por um número absoluto de pelo menos 4 unidades a cada 8 semanas, em comparação com as 8 semanas anteriores à linha de base).

O tempo médio desde a linha de base até a primeira transfusão foi significativamente maior no grupo da epoetina alfa em relação ao placebo (49 vs. 37 dias; p=0,046). Após 4 semanas de tratamento, o tempo para a primeira transfusão foi ainda maior no grupo da epoetina alfa (142 vs. 50 dias, p=0,007). A percentagem de indivíduos que foram transfundidos no grupo da epoetina alfa diminuiu de 51,8% nas 8 semanas anteriores à linha de base para 24,7% entre as semanas 16 e 24, em comparação com o grupo placebo que teve um aumento na taxa de transfusão de 48,9% para 54.1% no mesmo período de tempo.

População pediátrica

Insuficiência renal crônica

A epoetina alfa foi avaliada em um estudo clínico aberto, não randomizado, de 52 semanas, em pacientes pediátricos CRF submetidos a hemodiálise. A mediana da idade dos pacientes inscritos no estudo foi de 11,6 anos (variação de 0,5 a 20,1 anos).

Epoetina alfa foi administrada a 75 UI/kg/semana por via intravenosa em 2 ou 3 doses divididas após a diálise, titulada por 75 UI/kg/semana em intervalos de 4 semanas (até um máximo de 300 UI/kg/semana), para alcançar um aumento de 1 g/dL/mês de hemoglobina. A variação da concentração desejada de hemoglobina foi de 9,6 a 11,2 g/dL. Oitenta e um por cento dos pacientes atingiram o nível de concentração de hemoglobina. A mediana do tempo para o alvo foi de 11 semanas e a mediana da dose no alvo foi de 150 UI/kg/semana. Dos pacientes que alcançaram o alvo, 90% o fizeram em regime de dosagem 3 vezes por semana.

Após 52 semanas, 57% dos pacientes permaneceram no estudo, recebendo uma dose mediana de 200 UI/kg/semana.

Dados clínicos com administração subcutânea em crianças são limitados. Em 5 pequenos estudos abertos e sem controle (número de pacientes variou de 9-22, total N=72), a Epoetina alfa foi administrada subcutaneamente em crianças na dose inicial de 100 IU/kg/semana a 150 IU/kg/semana com possibilidade de aumentar até 300 IU/kg/semana. Nestes estudos, a maioria eram doentes em pré-diálise (N=44), 27 doentes em diálise peritoneal e 2 em hemodiálise com idades compreendidas entre os 4 meses e os 17 anos. Em geral, estes estudos têm limitações metodológicas, mas o tratamento foi associado a tendências positivas para níveis mais elevados de hemoglobina. Não foram relatados eventos adversos inesperados (ver secção 4.2).

Anemia induzida por quimioterapia

Epoetina alfa 600 UI/kg (administrada por via intravenosa ou subcutânea uma vez por semana) foi avaliada num estudo aleatório, duplo-cego, placebo-controlado, de 16 semanas e num estudo aleatório, controlado, aberto, de 20 semanas em doentes pediátricos anémicos que recebem quimioterapia mielossupressora para o tratamento de várias neoplasias malignas não mieloides infantis.

No estudo de 16 semanas (n=222), nos pacientes tratados com epoetina alfa- não houve efeito estatisticamente significativo nos escores do Inventário de Qualidade de Vida Pediátrica ou do Módulo de Câncer em comparação com placebo (parâmetro de eficácia primária). Além disso, não houve diferença estatística entre a proporção de pacientes que necessitaram de transfusão de hemácias entre o grupo de Epoetina alfa e placebo.

No estudo de 20 semanas (n=225), não foi observada diferença significativa no desfecho de eficácia primária, ou seja, a proporção de pacientes que necessitaram de transfusão de hemácias após o 28º dia (62% dos pacientes com epoetina alfa versus 69% dos pacientes com terapia padrão).