Estradiol

Estradiol é responsável pela regulação dos ciclos reprodutivos feminino estro e menstrual e pelo desenvolvimento e manutenção das características sexuais secundárias femininas.3,4 O estradiol desempenha um papel fundamental na maturação das células germinativas e em inúmeros outros processos não específicos de gênero, incluindo crescimento, metabolismo ósseo, maturação do sistema nervoso e resposta endotelial. Os estrogênios são cruciais para o desenvolvimento e manutenção normal das mamas e do útero.5 Entretanto, níveis excessivos de estrogênio podem promover a proliferação celular e aumentar o risco de desenvolver câncer de mama e de útero, bem como endometriose uterina.5

Os três principais estrogênios naturais que ocorrem nas mulheres são o estrônio (E1), o estradiol (E2) e o estriol (E3). O E2 é o estrogênio predominante durante os anos reprodutivos, tanto em termos de níveis séricos absolutos quanto em termos de atividade estrogênica.3 Durante a menopausa, uma queda dramática na produção de E2 deixa o estrógeno como o estrogênio predominante em circulação. O estriol é o principal estrogênio da gravidez, mas não desempenha um papel significativo em mulheres ou homens não grávidas.3 A concentração de E2 em homens é muito menor do que em mulheres em idade reprodutiva. Todos os estrogênios são sintetizados dos precursores androgênicos pela enzima aromatase.3,5 Aromatase converte os substratos androgênicos androstenediona, testosterona e 16-hidroxitestosterona para os correspondentes estrogênios: estrona, estradiol e estriol.5 O E2 é produzido principalmente nos ovários e testículos por aromatização da testosterona.3 Uma quantidade menor de E2 é produzida nas glândulas supra-renais e em alguns locais periféricos, mais notadamente no tecido adiposo. A maior parte da estrona circulante é derivada da aromatização periférica de androstenediona (principalmente na glândula adrenal). E2 e E1 podem ser convertidos um no outro e ambos são inativados por hidroxilação e conjugação. O E2 demonstra duas a cinco vezes a potência biológica do E1.3

A importância do teste do E2 e a necessidade de medições confiáveis e precisas do estradiol em toda a faixa analítica são enfatizadas em várias publicações recentes.6-8 LabCorp oferece um estradiol sensível por LC/MS (140244). A medição do E2 sérico tem um papel integral na avaliação da função reprodutiva em fêmeas e na avaliação da infertilidade, oligomenorréia e estado menopausal. O E2 é normalmente medido para monitorar a indução de ovulação, bem como durante a preparação para fertilização in vitro. Devido às concentrações séricas relativamente altas de E2 nesses pacientes, métodos automatizados de imunoensaio prontamente disponíveis com sensibilidade modesta atendem às exigências clínicas.

Adulto feminino. Em mulheres pré-menopausadas, os níveis de E2, juntamente com os níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH), delimitam o estágio do ciclo menstrual.3 Os níveis de E2 são mais baixos durante a fase folicular inicial e aumentam gradualmente. Dois a três dias antes da ovulação, os níveis de estradiol começam a aumentar muito mais rapidamente até um pico pouco antes da ovulação. Este aumento dramático nos níveis de E2 em circulação induz um aumento no LH e FSH. Os níveis de E2 diminuem modestamente durante a fase ovulatória e depois voltam a aumentar gradualmente até o ponto médio da fase luteal e finalmente diminuem de volta aos níveis foliculares iniciais.

Avaliação dos níveis de E2 é útil para a avaliação do hipogonadismo e da oligomenorréia nas mulheres. A diminuição da produção de estrogênio ovariano é classificada como hipergonadotrópica ou hipogonadotrópica, dependendo se a doença é de origem gonadal ou hipófise/hipotalâmica.9-11 A medida das gonadotropinas (LH e FSH) é fundamental para diferenciar estes dois estados de baixo estradiol. As principais causas de falência gonadal primária (hipergonadotrofia) são genéticas (síndrome de Turner, falência ovariana familiar prematura), auto-imunes (falência ovariana auto-imune, síndrome de falência endócrina poliglandular auto-imune tipo II) e tóxicas (relacionadas à quimioterapia ou radioterapia para doença maligna).

O baixo E2 com LH e/ou FSH baixo ou “normal” inadequadamente em fêmeas adultas jovens é consistente com hipogonadotrofia hipogonádica.11-13 Isto pode ser causado por falência hipotalâmica ou pituitária devido a condições que incluem deficiência de múltiplos hormônios hipofisários e síndrome de Kallmann. O diagnóstico inclui a medida do E2, juntamente com as gonadotropinas pituitárias e a prolactina e, possivelmente, a imagem. Esta apresentação endócrina pode ser causada por fome, excesso de exercício, stress físico ou emocional severo e abuso de drogas/álcool. Embora estudos iniciais sugerissem que os níveis de E2 poderiam ser usados para prever a reserva ovariana em mulheres em idade reprodutiva submetidas a procedimentos de reprodução assistida, estudos mais recentes têm achado o marcador menos útil.14 A medida do estradiol é útil na avaliação do estado de indução ovulatória em mulheres com hipogonadismo hipogonadotrópico15 e para a previsão e prevenção da síndrome de hiperestimulação ovariana em pacientes submetidas à reprodução assistida.16

E2 normal ou alto com períodos menstruais irregulares ou ausentes é sugestivo de possível síndrome policística ovariana, tumores produtores de androgênio, ou tumores produtores de estrogênio. Nestes casos, a medida da androstenediona total e biodisponível, desidroepiandrosterona (sulfato) e globulina ligante ao hormônio sexual pode auxiliar no diagnóstico diferencial.

O principal local de biossíntese do estrogênio na mulher não grávida na pré-menopausa são as células da granulosa ovariana; entretanto, o tecido adiposo torna-se uma importante fonte de estradiol circulante em mulheres na pós-menopausa.3 Após a menopausa, a androstenediona, segregada pela glândula adrenal, é convertida em estrona no tecido adiposo.3 A conversão do plasma androstenediona em estrona aumenta com o excesso de peso corporal em mulheres na pré e pós-menopausa.3 A estrona é então eventualmente convertida em estradiol pelas enzimas de 17-β-hidroxiesteroides desidrogenase presentes nos tecidos periféricos.3

Medição do nível de E2, juntamente com FSH e/ou hormônio anti-Müllerian (AMH) pode ser útil na previsão do momento da transição para a menopausa.17,18 Um grande estudo populacional (Randolph) descobriu que o nível médio de E2 começou a diminuir aproximadamente dois anos antes do período menstrual final (FMP) e exibiu uma taxa máxima de mudança no FMP. O nível médio de E2 estabilizou um nível menopausal aproximadamente dois anos após o BPF.17 Um ensaio de estradiol sensível é necessário para medir com precisão os níveis de E2 em mulheres na pós-menopausa. As recomendações atuais para reposição hormonal feminina pós-menopausa são para administrar a terapia nas menores doses benéficas por um período tão breve quanto possível. A reposição de estrogênio em mulheres em idade reprodutiva deve ter como objetivo imitar os níveis de estrogênio natural o mais próximo possível, enquanto os níveis em mulheres na menopausa devem ser mantidos perto do limite inferior da faixa de referência feminina pré-menopausa. Mulheres na pós-menopausa com níveis mais baixos de E2 têm maior risco de fraturas osteoporóticas, enquanto níveis mais altos de estradiol estão associados com maior risco de malignidade e doença cardiovascular.19,20 A medida precisa do E2 em mulheres que recebem reposição hormonal pode desempenhar um papel na otimização da terapia.

Análises do hormônio receptor de gonadotropina (GNRH) são usadas terapêuticamente para reduzir a produção ovariana de estradiol em distúrbios dependentes do hormônio sexual, incluindo endometriose e fibróides uterinos.21 Os inibidores de aromatase também são utilizados terapeuticamente para reduzir os níveis de estrogênios circulantes (E2 e E1) em condições hiperestrogênicas (ou seja, endometriose em mulheres e ginecomastia em homens) e em malignidades sensíveis ao estrogênio.22-26 A supressão completa ou quase completa da produção de estradiol induzida por esses tratamentos produz baixos níveis séricos que só podem ser medidos com precisão por métodos sensíveis.27 Ver Estradiol, Sensitive (LC/MS) .

Adult masculino. O uso de um ensaio sensível, LC/MS para a medição do soro E2 em machos é preferível aos imunoensaios diretos devido à sua maior sensibilidade e menor interferência por outros esteróides.28 Ver teste LabCorp Estradiol, Sensitive (LC/MS) . Em homens, o estradiol está presente em baixas concentrações no sangue, mas é extraordinariamente alto no sêmen.3 O estradiol desempenha um papel importante na função epidídima e na maturação do esperma e é essencial para a espermatogênese normal e a motilidade do esperma.3

Ginecomastia refere-se a uma síndrome de feminização anormal com inchaço do tecido mamário em rapazes ou homens, causada por um desequilíbrio dos hormônios estrogênio e testosterona.29 A ginecomastia é comum durante a puberdade em rapazes e pode ser vista em homens mais velhos devido ao aumento dos níveis de estrogênio relacionado à obesidade (aumento da atividade aromatase), diminuição da depuração hepática, ingestão de estrogênio e tumores produtores de estrogênio. Ginecomastia assintomática é comum em homens mais velhos, mas indivíduos que apresentam ginecomastia de início recente (associada a dor e sensibilidade) podem necessitar de trabalho clínico.29 A ginecomastia e outros sinais de feminização masculina podem ser causados por um aumento absoluto do E2 e/ou E1. Os testículos podem secretar diretamente muito estradiol devido a um tumor de Leydig-cell ou Sertoli-cell. Eles também podem secretar estradiol indiretamente através do efeito estimulante de um tumor coriônico humano secretor de gonadotropina de origem gonadal ou de células germinativas extragonais.29 Alternativamente, homens com níveis normais de estrogênio podem desenvolver ginecomastia, se os níveis de testosterona estiverem baixos devido à falha testicular primária/secundária, resultando em uma relação estrogênio:androgênio anormalmente elevada. A feminização também pode ocorrer em homens tratados com terapia antiandrogênica ou medicamentos com efeitos antiandrogênicos (por exemplo, espironolactona, digitalis). Por outro lado, indivíduos com níveis elevados de androgênio freqüentemente exibirão ginecomastia causada pela produção de estrogênio catalisado por aromatase.

Estrogênios (e androgênios) desempenham um papel importante na fisiologia normal do esqueleto em ambos os sexos.3 Os homens com níveis diminuídos de estrogênio (devido à deficiência de aromatase congênita) ou insensibilidade aos estrogênios (devido à deficiência do receptor de estrogênio) têm um fenótipo característico com relação ao desenvolvimento ósseo.3,25 Esses homens apresentam um aumento significativo da altura total devido à falta de fechamento epifisário induzido por estrogênio.25 A importância do estradiol na saúde óssea é ainda apoiada pelo fato de que os níveis de estradiol se correlacionam melhor com a densidade mineral óssea do que os níveis de testosterona em homens idosos.25 A Endocrine Society relatou recentemente que níveis baixos de estradiol estão associados ao aumento do risco de fraturas e à aceleração da perda óssea em homens mais velhos.30

Crianças e adolescentes. Um método sensível é necessário para medir com precisão as concentrações de E2 encontradas em meninos e meninas pré-púberes. Ver teste LabCorp Estradiol, Sensitive (LC/MS) . Os níveis em meninos e meninas mais pesados são geralmente mais baixos do que em meninas de peso normal.31,32 Os esteróides adrenais tendem a aumentar antes dos esteróides gonadais no início da transição puberal.31 Em meninas, as concentrações de E2 aumentam pouco antes do desenvolvimento dos seios.31

Na puberdade precoce (PP), o estradiol e as gonadotropinas, LH e FSH, tendem a estar acima da faixa pré-púbere.33 A medida do E2 em crianças suspeitas de ter PP é realizada para apoiar o diagnóstico e para determinar a origem da condição ou doença. A fonte de aumento do estradiol pode ser estrogênios exógenos ou um cisto ovariano que tenha produzido estrogênios transitórios. A elevação de E1 ou E2 sugere uma puberdade pseudoprecociente, possivelmente devido a um tumor produtor de esteróides.

Não é normal que um adolescente seja amenorréico por mais de três meses, mesmo nos primeiros anos ginecológicos,34 e a duração do ciclo menstrual persistentemente fora dos 21 a 45 dias em adolescentes é incomum.35 Uma vez que a deficiência de estrogênio é um fator de risco para o desenvolvimento posterior de osteoporose e doença cardiovascular, recomenda-se um trabalho que inclua a medida sensível do E2 para adolescentes e mulheres com função hipotálamo-hipófise-gonadal potencialmente desordenada.11,34 Estrogênios persistentemente baixos e gonadotropinas elevadas em crianças com puberdade retardada sugerem falência ovariana primária, enquanto gonadotropinas baixas sugerem hipogonadismo hipogonadotrófico. Neste último caso, a síndrome de Kallmann (ou distúrbios relacionados) ou tumores hipotalâmicos/pituitários devem ser excluídos em crianças bem nutridas.36 Ambos os níveis de E2 e E1 são muito baixos ou indetectáveis em crianças com deficiência de aromatase.35 As meninas afetadas apresentam hipogonadismo hipergonadótropo, não desenvolvem características sexuais secundárias e exibem virilização progressiva.35 Os meninos afetados exibem diferenciação sexual masculina normal e maturação pubertária. Entretanto, os meninos com deficiência de aromatase são tipicamente extremamente altos, com proporções eunucóides e crescimento linear contínuo até a idade adulta, fechamento epifisário severamente retardado e osteoporose devido à deficiência de estrogênio. A medida de E2 altamente sensível pode ser de valor na avaliação da eficácia terapêutica da reposição de estrogênio em meninas hipogonadais.32