Exelon
FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação
Embora o mecanismo preciso de ação da rivastigmina seja desconhecido, pensa-se que ela exerça seu efeito terapêutico através do aumento da função colinérgica. Isto é conseguido aumentando a concentração de acetilcolina através da inibição reversível da sua hidrólise por colinesterase. Portanto, o efeito da rivastigmina pode diminuir à medida que o processo da doença avança e menos neurônios colinérgicos permanecem funcionalmente intactos. Não há evidências de que a rivastigmina altere o curso do processo dementante subjacente.
Farmacodinâmica
Após uma dose de 6 mg de rivastigmina, a atividade anticolinesterase está presente no líquido cefalorraquidiano (LCR) por cerca de 10 horas, com uma inibição máxima de cerca de 60% 5 horas após a dosagem.
Estudos in vitro e in vivo demonstram que a inibição da colinesterase pela rivastigmina não é afetada pela administração de memantina, um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato.
Farmacocinética
Rivastigmina mostra farmacocinética linear até 3 mg duas vezes ao dia, mas não é linear em doses mais elevadas. A duplicação da dose de 3 mg para 6 mg duas vezes por dia resulta num aumento de 3 vezes a área sob a curva (AUC). A semi-vida de eliminação é de cerca de 1,5 horas, com a maioria da eliminação como metabolitos através da urina.
Absorção
Rivastigmina é rápida e completamente absorvida. O pico de concentração plasmática é atingido em aproximadamente 1 hora. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3 mg é de cerca de 36%. A administração de EXELON com alimentos retarda a absorção (Tmax)em 90 minutos diminui Cmax em aproximadamente 30% e aumenta AUC em aproximadamente 30%.
Distribuição
Rivastigmina está pouco ligada às proteínas plasmáticas (aproximadamente 40%) na faixa terapêutica. Atinge prontamente a barreira hemato-encefálica, atingindo concentrações máximas do LCR em 1,4 a 2,6 horas. Ela tem um volume aparente de distribuição (VD) na faixa de 1,8 a 2,7 L/kg.
Metabolismo
Rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada, principalmente via hidrólise mediada por colinesterase ao metabólito descarbamilado. Com base em evidências de estudos in vitro e com animais, os principais isozimas do citocromo P450 estão minimamente envolvidos no metabolismo da rivastigmina. Consistente com estas observações é o achado de que não foram observadas interações medicamentosas relacionadas ao citocromo P450 em humanos.
Elimination
A principal via de eliminação é através dos rins. Após a administração de 14C-rivastigmina a 6 voluntários saudáveis, a recuperação total da radioatividade durante 120 horas foi de 97% na urina e 0,4% nas fezes. Nenhuma droga dos pais foi detectada na urina. O sulfato conjugado do metabolito descarbamilado é o principal componente excretado na urina e representa 40% da dose. A depuração oral média da rivastigmina é de 1,8 ± 0,6 L/min após 6 mg duas vezes ao dia.
Age
Seguir uma única dose oral de 2,5 mg para voluntários idosos (60 anos ou mais, n = 24) e voluntários mais jovens (n = 24),a depuração oral média da rivastigmina foi 30% menor em idosos (7 L/min) do que em indivíduos mais jovens (10 L/min).
Gênero e Raça
Análise farmacocinética populacional de rivastigmina oral indicou que nem o sexo (n = 277 homens e 348 mulheres) nem a raça (n = 575 caucasianos, 34 negros, 4 asiáticos e 12 outros) afetaram a depuração da droga.
Peso corporal
Uma relação entre a exposição à droga em estado estacionário (rivastigmina e metabolito NAP226-90) e o peso corporal foi observado em pacientes com demência de Alzheimer. A exposição à rivastigmina é maior em indivíduos com baixo peso corporal. Em comparação com um paciente com um peso corporal de 65 kg, as concentrações de rivastigmina em estado estacionário em um paciente com um peso corporal de 35 kg seriam aproximadamente dobradas, enquanto que para um paciente com um peso corporal de 100 kg as concentrações seriam aproximadamente reduzidas pela metade.
Imparidade renal
Segundo uma dose única de 3 mg, a depuração oral média da rivastigmina é 64% menor em pacientes renais moderadamente deficientes (n= 8, TFG = 10 a 50 ml/min) do que em indivíduos saudáveis (n = 10, TFG maior ou igual a 60 ml/min); CL/F=1,7 L/min e 4,8 L/min, respectivamente. Em pacientes com comprometimento renal grave (n = 8, TFG menor que 10 ml/min), a média de liberação de rivastigmina é 43% maior do que em indivíduos saudáveis (n = 10, TFG maior ou igual a 60 ml/min); FL/F= 6,9 L/min e 4,8 L/min, respectivamente. Por razões inexplicáveis, os pacientes renais gravemente debilitados apresentaram uma maior liberação de rivastigmina do que os pacientes moderadamente debilitados.
Imparidade hepática
Segundo uma dose única de 3 mg, a liberação média oral de rivastigmina foi 60% menor em pacientes hepaticamente debilitados (n = 10, biópsia comprovada) do que em indivíduos saudáveis (n = 10). Após múltiplas doses de 6 mg duas vezes ao dia, a média de clearance de rivastigmina foi 65% menor em pacientes leves (n = 7, escore Child-Pugh 5 a 6), e moderada (n = 3, escore Child-Pugh 7 a 9) em pacientes hepáticos (biópsia comprovada, cirrose hepática) do que em indivíduos saudáveis (n = 10).
tabagismo
Administração de rivastigmina oral (até 12 mg por dia) com uso de nicotina, análise farmacocinética populacional mostrou aumento da depuração oral de rivastigmina em 23% (n = 75 fumantes e 549 não fumantes).
Estudos de Interação Droga
Efeito da Rivastigmina sobre o Metabolismo de Outras Drogas
Rivastigmina é metabolizada principalmente através da hidrólise por esterases. O metabolismo mínimo ocorre através da isoenzima majorcitocromo P450. Com base em estudos in vitro, não são esperadas interações farmacocinéticas com drogas metabolizadas pelos seguintes sistemas isoenzimáticos: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19,ou CYP2B6.
Não foi observada interacção farmacocinética entre rivastigmina tomada por via oral e digoxina, warfarina, diazepam oufluoxetina em estudos em voluntários saudáveis. O aumento do tempo de protrombina induzido pela warfarina não é afetado pela administração de rivastigmina.
Efeito de outras drogas no metabolismo da Rivastigmina
Drogas que induzem ou inibem o metabolismo da CYP450 não são esperadas para alterar o metabolismo da rivastigmina.
Análise farmacocinética da população com base de dados de 625 pacientes mostrou que a farmacocinética da rivastigmina tomada oralmente não foi influenciada por medicações comumente prescritas, como antiácidos (n = 77), anti-hipertensivos (n =72), beta-bloqueadores (n = 42), bloqueadores dos canais de cálcio (n = 75), antidiabéticos (n = 21), AINEs (n = 79), estrogénios (n =70), analgésicos salicilatos (n = 177), antianginosos (n = 35) e anti-histamínicos (n = 15).
Estudos Clínicos
Mild-To-Moderate Alzheimer’s Disease
A eficácia do EXELON como tratamento para o Mal de Alzheimer é demonstrada pelos resultados de 2 investigações clínicas aleatórias, duplo-cego, controladas por placebo (Estudo 1 e Estudo 2) em pacientes com Mal de Alzheimer. A idade média dos pacientes participantes nos ensaiosEXELON foi de 73 anos, com uma variação de 41 a 95 anos. Aproximadamente 59% dos pacientes eram mulheres e 41% eram homens. A distribuição racial era caucasiana 87%, negra 4%, e outras raças 9%.
Em cada estudo, a eficácia do EXELON foi avaliada utilizando uma estratégia de avaliação de resultados duplos.
A capacidade do EXELON de melhorar o desempenho cognitivo foi avaliada com a subescala cognitiva da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-cog), um instrumento multi-itens que foi extensivamente validado em coortes longitudinais de pacientes com doença de Alzheimer. A ADAS-cog examina aspectos selecionados do desempenho cognitivo, incluindo memória, orientação, atenção, raciocínio, linguagem e praxis. A escala de pontuação do ADAS-cog é de 0 a 70, com pontuação mais alta indicando maior comprometimento cognitivo. Adultos idosos normais podem ter pontuação tão baixa quanto 0 ou 1, mas não é incomum para adultos não dementes pontuar ligeiramente mais alto.
Os pacientes recrutados como participantes em cada estudo tiveram pontuação média no ADAS-cog de aproximadamente 23 unidades, com intervalo de 1 a 61. A experiência adquirida em estudos longitudinais de pacientes ambulatoriais com doença de Alzheimer leve a moderada sugere que eles ganham de 6 a 12 unidades por ano no ADAS-cog. Menores graus de mudança, no entanto, são vistos em pacientes com doença muito leve ou muito avançada porque o ADAS-cog não é uniformemente sensível a mudanças ao longo do curso da doença. A taxa de declínio anual nos pacientes com placebo que participaram nos ensaios EXELON foi aproximadamente 3 a 8 unidades por ano.
A capacidade do EXELON de produzir um efeito clínico global foi avaliada usando uma Impressão de Mudança de Impressão Baseada em Entrevista do Clínico (CIBIC) que exigiu o uso de informações do cuidador, o CIBIC-Plus. O CIBIC-Plus não é um instrumento único e não é um instrumento padronizado como o ADAS-cog. Os ensaios clínicos para medicamentos de investigação têm utilizado a avariedade dos formatos CIBIC, cada um diferente em termos de profundidade e estrutura. Como tal, os resultados de um CIBIC-Plus reflectem a experiência clínica do ensaio ou ensaios em que foi utilizado e não podem ser comparados directamente com os resultados das avaliações CIBICPlus de outros ensaios clínicos. O CIBIC-Plus usado nos ensaios EXELON foi um instrumento estruturado com base numa avaliação abrangente em 3 domínios: conhecimento do paciente, comportamento e funcionamento, incluindo a avaliação das actividades da vida diária. Representa a avaliação de um clínico especializado utilizando escalas validadas com base em sua observação em entrevistas realizadas separadamente com o paciente e o cuidador familiarizado com o comportamento do paciente ao longo do intervalo avaliado. O CIBIC-Plus é pontuado como uma classificação categórica de 7 pontos, variando de uma pontuação de 1, indicando “acentuadamente melhorado”, até uma pontuação de 4, indicando “sem alteração” até uma pontuação de 7, indicando “acentuado agravamento”. O CIBIC-Plus não tem sido sistematicamente comparado diretamente a avaliações que não utilizam informações de cuidadores ou outros métodos globais.
U.S. 26-Week Study of EXELON in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease (Study 1)
Num estudo de 26 semanas de duração, 699 pacientes foram randomizados para uma faixa de dose de 1 mg a 4 mg ou 6 mg a 12 mg deEXELON por dia ou para placebo, cada um dado em doses divididas. O estudo de 26 semanas foi dividido em uma fase de 12 semanas de dose forçada e uma fase de manutenção de 14 semanas. Os pacientes nos braços de tratamento ativo do estudo foram mantidos na dose tolerada mais alta dentro da respectiva faixa.
Figure 1 ilustra o curso do tempo para a mudança da linha de base nos escores ADAS-cog para todos os 3 grupos de dose ao longo das 26 semanas do estudo. Com 26 semanas de tratamento, as diferenças médias nos escores de mudança de ADAS-cog para os pacientes tratados com EXELON foram de 1,9 e 4,9 unidades para os tratamentos de 1 mg a 4 mg e 6 mg a 12 mgt, respectivamente. Ambos os tratamentos foram estatisticamente significativamente superiores ao placebo e os 6 mg a 12 mg por dia foram significativamente superiores à faixa de 1 mg a 4 mg por dia.
Figure 1: Tempo-curso da Mudança da Linha de Base no Escore ADAS-cog para Pacientes que Completam 26 Semanas de Tratamento no Estudo 1
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Figure 2 ilustra as porcentagens acumuladas de pacientes de cada um dos 3 grupos de tratamento que tinham atingido pelo menos a medida de melhora no escore ADAS-cog mostrado no eixo x. Três escores de mudança, (7 pontos e 4 pontos de redução da linha de base ou nenhuma mudança no escore) foram identificados para fins ilustrativos, e a porcentagem de pacientes em cada grupo que alcançou esse resultado é mostrada na tabela de inset.
As curvas demonstram que ambos os pacientes designados para EXELON e placebo têm uma ampla gama de respostas, mas que os gruposEXELON têm maior probabilidade de mostrar as maiores melhorias. Uma curva para um tratamento eficaz seria deslocada para a esquerda da curva para placebo, enquanto um tratamento ineficaz ou deletério seria sobreposto, ou deslocado para a direita da curva para placebo, respectivamente.
Figure 2: Percentagem acumulada de pacientes que completam 26 semanas de tratamento duplo-cego com mudanças especificadas a partir dos escores da linha de base ADAS-cog. As Percentagens de Pacientes Aleatorizados que Completaram o Estudo foram Placebo 84%, 1 mg-4 mg 85%, e 6 mg-12 mg 65%.
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Figure 3 é um histograma da distribuição de frequência dos escores CIBIC-Plus alcançados pelos pacientes atribuídos a cada um dos 3 grupos de tratamento que completaram 26 semanas de tratamento. As diferenças médias de EXELON-placebo para esses grupos de pacientes na classificação média de mudança da linha de base foram de 0,32 unidades e 0,35 unidades para 1 mg a 4 mg e 6 mg a 12 mg deEXELON, respectivamente. As médias para os grupos de 6 mg a 12 mg por dia e 1 mg a 4 mg por dia foram significativamente superiores ao placebo. As diferenças entre os grupos de 6 mg a 12 mg por dia e de 1 mg a 4 mg por dia foram estatisticamente significativas.
Figure 3: Distribuição de Frequência dos Resultados CIBIC-Plus na Semana 26 do Estudo 1
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Estudo global de 26 semanas na doença de Alzheimer leve a moderada (Estudo 2)
Em um segundo estudo de 26 semanas de duração, 725 pacientes foram randomizados para uma faixa de dose de 1 mg a 4 mg ou 6 mg a 12 mg de EXELON por dia ou para placebo, cada um dado em doses divididas. O estudo de 26 semanas foi dividido em uma fase de titulação de dose forçada de 12 semanas e uma fase de manutenção de 14 semanas. Os pacientes nos braços de tratamento activo do estudo foram mantidos na dose tolerada mais elevada dentro da respectiva gama.
Figure 4 ilustra a evolução temporal para a mudança da linha de base nos escores ADAS-cog para os 3 grupos de dose ao longo das 26 semanas do estudo. Com 26 semanas de tratamento, as diferenças médias nos escores de mudança de ADAS-cog para os pacientes tratados com EXELON foram de 0,2 e 2,6 unidades para os tratamentos de 1 mg a 4 mg e 6 mg a 12 mgt, respectivamente. O grupo de 6 mg a 12 mg por dia foi estatisticamente significativamente superior ao placebo, bem como para o grupo de 1 mg a 4 mg por dia. A diferença entre o grupo de 1 mg a 4 mg por dia e placebo não foi estatisticamente significativa.
Figure 4: Cronograma da Mudança da Linha de Base no Resultado ADAS-cog para Pacientes que Completam 26 Semanas de Tratamento
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Figure 5 ilustra as porcentagens acumuladas de pacientes de cada um dos 3 grupos de tratamento que tinham atingido pelo menos a medida de melhora no escore ADAS-cog mostrado no eixo x. Similar ao estudo americano de 26 semanas, as curvas demonstram que tanto os pacientes designados para EXELON quanto os placebo têm uma ampla gama de respostas, mas que o grupo EXELON de 6 mg a 12 mg por dia tem maior probabilidade de mostrar as maiores melhorias.
Figure 5: Percentagem acumulada de pacientes que completam 26 semanas de tratamento duplo-cego com mudanças especificadas dos escores de ADAS-cog de linha de base. As Percentagens de Pacientes Aleatorizados que Completaram o Estudo foram Placebo 87%, 1 mg-4 mg 86%, e 6 mg-12 mg 67%.
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Figure 6 é um histograma da distribuição de frequência dos escores CIBIC-Plus alcançados pelos pacientes atribuídos a cada um dos 3 grupos de tratamento que completaram 26 semanas de tratamento. As diferenças médias de EXELON-placebo para esses grupos de pacientes para a média de variação da linha de base foram de 0,14 unidades e 0,41 unidades para 1 mg a 4 mg e 6 mg a 12 mg deEXELON, respectivamente. As classificações médias para o grupo de 6 mg a 12 mg por dia foram estatisticamente superiores às do placebo. A comparação das médias para o grupo de 1 mg a 4 mg por dia e para o grupo placebo não foi estatisticamente significativa.
Figure 6: Distribuição de Frequência dos Resultados CIBIC-Plus na Semana 26 do Estudo 2
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Distribuição de Frequência dos Resultados CIBIC-Plus na Semana 26 do Estudo 2 – Ilustração >
U.S. Estudo de Dose Fixa na Doença de Alzheimer por Mild-to-Moderate (Estudo 3)
Em um estudo de 26 semanas de duração, 702 pacientes foram randomizados para doses de 3 mg, 6 mg, ou 9 mg por dia de EXELON ou toplacebo, cada um dado em doses divididas. O desenho do estudo em dose fixa, que incluiu uma fase de titulação em dose forçada de 12 semanas e uma fase de manutenção de 14 semanas, levou a uma alta taxa de desistência no grupo de 9 mg por dia, devido à baixa tolerabilidade. Com 26 semanas de tratamento, foram observadas diferenças significativas para a mudança média de ADAS-cog em relação à linha de base para os grupos de 9 mg por dia e 6 mg por dia, em comparação com o placebo. Não foram observadas diferenças significativas entre qualquer um dos grupos de dosagem deEXELON e placebo para a análise da média de variação CIBIC-Plus. Embora não tenham sido observadas diferenças significativas entre os grupos de tratamento EXELON, houve uma tendência à superioridade numérica com doses mais elevadas.
Mild-To-Moderate Parkinson’s Disease Dementia
Estudo Internacional de 24 semanas (Estudo 4)
A eficácia do EXELON como tratamento para demência associada à doença de Parkinson é demonstrada por resultados de 1 investigação clínica aleatória, duplo-cego, controlada por placebo em pacientes com doença de Parkinson leve a moderada, com início pelo menos 2 anos após o diagnóstico inicial da doença de Parkinson idiopática. O diagnóstico da doença de Parkinson idiopática foi baseado nos critérios clínicos do Banco de Cérebros da Sociedade de Doenças de Parkinson do Reino Unido. O diagnóstico de demência foi baseado nos critérios estipulados na categoria “Demência devido a outra condição médica geral” do DSM-IV (código 294.1x), mas não foi exigido que os pacientes tivessem um padrão distinto de efeitos cognitivos como parte da demência. Causas alternativas de demência foram excluídas pela história clínica, exame físico e neurológico, imagens cerebrais e exames de sangue relevantes. Os pacientes matriculados no estudo tinham um escore MMSE maior que 10 e menor ou igual a 24 na entrada. A idade média dos pacientes participantes deste estudo foi de 72,7 anos, com uma faixa de 50-91 anos. Aproximadamente, 35,1% dos pacientes eram mulheres e 64,9% dos pacientes eram homens. A distribuição racial foi de 99,6% de caucasianos e outras raças 0,4%.
Este estudo utilizou uma estratégia de avaliação de dois resultados para avaliar a eficácia do EXELON.
A capacidade do EXELON de melhorar o desempenho cognitivo foi avaliada com o ADAS-cog.
A capacidade do EXELON de produzir um efeito clínico global foi avaliada utilizando o Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change (ADCS-CGIC). A ADCS-CGIC é uma forma mais padronizada deCIBIC-Plus e também é pontuada como uma classificação categórica de 7 pontos, variando de uma pontuação de 1, indicando “acentuadamente melhorada”, até uma pontuação de 4, indicando “sem alteração” até uma pontuação de 7, indicando “acentuada piora”.
Neste estudo, 541 pacientes foram randomizados para uma faixa de dose de 3 mg a 12 mg de EXELON por dia ou para placebo em uma ratioof 2:1, dada em doses divididas. O estudo de 24 semanas foi dividido em uma fase de titulação de 16 semanas e uma fase de manutenção de 8 semanas. Os pacientes do braço de tratamento ativo do estudo foram mantidos na dose tolerada mais alta dentro da faixa de dose especificada.
Figure 7 ilustra o curso do tempo para a mudança da linha de base nos escores do ADAS-cog para ambos os grupos de tratamento ao longo das 24 semanas de estudo. Com 24 semanas de tratamento, a diferença média nos escores de mudança de ADAS-cog para os pacientes tratados com EXELON em comparação com os pacientes com placebo foi de 3,8 pontos. Esta diferença no tratamento foi estatisticamente significativa a favor do EXELON quando comparado ao placebo.
Figure 7: Curso temporal da mudança da linha de base no escore ADAS-cog para pacientes que completaram 24 semanas de tratamento no estudo 4
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Figure 8 é um histograma da distribuição dos escores dos pacientes no ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clínician’s Global Impression of Change) às 24 semanas. A diferença média nos escores de mudança entre os gruposEXELON e placebo a partir da linha de base foi de 0,5 pontos. Esta diferença foi estatisticamente significativa em favor do tratamento com oEXELON.
Figure 8: Distribuição dos escores ADCS-CGIC para pacientes que completaram 24 semanas de tratamento no estudo 4
Patients’ age, gender, or race did not predict clinical outcome of EXELON treatment.