Havrix

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

O vírus da hepatite A pertence à família dos picornavírus. É um dos vários vírus da hepatite que causam doença sistêmica com patologia no fígado.

O período de incubação da hepatite A é em média de 28 dias(intervalo: 15 a 50 dias).1 O curso da infecção pela hepatite A é extremamente variável, variando de infecção assintomática a hepatite ictérica e morte.

A presença de anticorpos para o VHA confere proteção contra a infecção pela hepatite A. Entretanto, o menor título necessário para conferir proteção não foi determinado.

Estudos Clínicos

Estudos de Eficácia Pediátrica

A eficácia protetora com o HAVRIX foi demonstrada em estudo duplo-cego, randomizado e controlado em crianças em idade escolar (1 a 16 anos) na Tailândia, que apresentavam alto risco de infecção pelo VHA. Um total de 40.119 crianças foram aleatorizadas para serem vacinadas com HAVRIX 360 EL.U. ouENGERIX-B 10 mcg aos 0, 1, e 12 meses. Destas, 19.037 crianças receberam 2 doses de HAVRIX (0 e 1 mês) e 19.120 crianças receberam 2 doses de controllvaccine, ENGERIX-B (0 e 1 mês). Um total de 38.157 crianças entraram na vigilância no dia 138 e foram observadas por um período adicional de 8 meses. Utilizando o desfecho definido pelo protocolo ( ≥ 2 dias de ausência da escola, nível ALT > 45U/mL, e um resultado positivo no teste HAVAB-M), ocorreram 32 casos de hepatite A no grupo controle. No grupo HAVRIX, 2 casos foram identificados. Esses 2 casos foram leves, tanto em termos bioquímicos quanto clínicos, da doença da hepatite A. Assim, a taxa de eficácia calculada para a prevenção da hepatite A clínica foi de 94% (95% Intervalo de confiança: 74,98).

Em investigações de surtos ocorridos no estudo, ocorreram 26 casos clínicos de hepatite A (de um total de 34 ocorridos no estudo). Não ocorreram casos em vacinados que receberam HAVRIX.

Usando análises virológicas e serológicas adicionaispost hoc, a eficácia do HAVRIX foi confirmada. Até 3 casos adicionais de doença clínica leve podem ter ocorrido em vacinados. Utilizando os testes disponíveis, estas doenças não puderam ser provadas nem provadas como tendo sido causadas peloHAV. Ao incluí-los como casos, a taxa de eficácia calculada para a prevenção da hepatite A clínica seria de 84% (95% CI: 60, 94).

h4>Imunogenicidade em Crianças e Adolescentesh5>Imuno-Resposta ao HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL aos 11 a 25 meses de idade (Estudo HAV 210)

Neste estudo prospectivo, aberto, multicêntrico, foram administradas 1.084 vacinas de estudo em um dos 5 grupos:

1. Crianças dos 11 aos 13 meses de idade que receberam HAVRIX em um horário de 0 e 6 meses;
2. Crianças dos 15 aos 18 meses de idade que receberam HAVRIX em um horário de 0 e 6 meses;
3. Crianças dos 15 aos 18 meses de idade que receberam HAVRIX coadministrado com INFANRIX e Haemophilus b (Hib) vacina conjugada (não mais US-licensed) no mês 0 e HAVRIX no mês 6;
4. Crianças dos 15 aos 18 meses de idade que receberam INFANRIX coadministradas com a vacina conjugada Hib no mês 0 e HAVRIX nos meses 1 e 7;
5. Crianças dos 23 aos 25 meses de idade que receberam HAVRIX em um horário de 0 e 6 meses.

Em todos os grupos, 52% eram homens; 61% dos sujeitos eram brancos, 9% eram negros, 3% eram asiáticos, e 27% eram outros grupos étnicos/raciais. As respostas à vacina anti-hepatite A e GMTs, calculadas nas respostas dos grupos 1, 2 e 5 são apresentadas na Tabela 2. As taxas de resposta à vacina foram semelhantes entre os 3 grupos etários que receberamHAVRIX. One month after the second dose of HAVRIX, the GMT in each of theyounger age groups (11 to 13 and 15 to 18 months of age) was shown to besimilar to that achieved in the 23 to 25 months of age group.

Table 2: Anti-Hepatitis A Immune Response Following 2Doses of HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL Administered 6 Months Apart in Children Giventhe First Dose of HAVRIX at 11 to 13 Months of Age, 15 to 18 Months of Age, or23 to 25 Months of Age

Age group	N	Vaccine Response		GMT (mIU/mL)
		%	95% CI
11-13 months (Group 1)	218	99	97, 100	1,461a
15-18 months (Group 2)	200	100	98, 100	1,635a
23-25 months (Group 5)	211	100	98, 100	1,911
Vaccine response = Seroconversion (anti-HAV ≥ 15mlU/mL ) in children initiallyseronegative or at least the maintenance of the pre-vaccination anti-HAVconcentration in initially seropositive children. CI = Confidence Interval; GMT = Geometric mean antibody titer. a Calculated on vaccine responders one month post-dose 2. GMTs inchildren 11 to 13 months of age and 15 to 18 months of age were non-inferior (similar) to the GMT in children 23 to 25 months of age (i.e., the lower limitof the two-sided 95% CI on the GMT ratio for Group 1/Group 5 and for Group2/Group 5 were both ≥ 0.5).

Em 3 estudos clínicos adicionais (HAV 232, HAV 220, eHAV 231), as crianças receberam ou 2 doses de HAVRIX sozinhas ou a primeira dose deHAVRIX administrada concomitantemente com outras vacinas de rotina recomendadas pelos EUA, seguidas de uma segunda dose de HAVRIX. Após a segunda dose de HAVRIX, não houve evidências de interferência com a resposta anti-HAV nas crianças que receberam vacinas concomitantemente administradas, em comparação com aquelas que receberam HAVRIX sozinhas.

Respostaune a HAVRIX 360 EL.U. Entre indivíduos de 2 a 18 anos de idade

Em 6 estudos clínicos, 762 indivíduos de 2 a 18 anos de idade receberam 2 doses de HAVRIX (360 EL.U.) com 1 mês de intervalo (GMT variou de 197 a 660 mIU/mL). Noventa e nove por cento dos sujeitos seroconvertidos após 2doses. Quando uma terceira dose de HAVRIX 360 EL.U. foi administrada 6 meses após a dose inicial, todos os sujeitos foram seropositivos (anti-HAV ≥ 20mIU/mL) 1 mês após a terceira dose, com GMTs subindo para um intervalo de 3,388 a 4,643 mIU/mL. Em 1 estudo no qual crianças foram acompanhadas por mais 6 meses, todos os sujeitos permaneceram seropositivos.

Respostaune a HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL Entre indivíduos de 2 a 19 anos de idade

Em 4 estudos clínicos, 314 crianças e adolescentes de 2 a 19 anos de idade foram imunizados com 2 doses de HAVRIX 720EL.U./0.5 mL com 6 meses de intervalo. Um mês após a primeira dose, a seroconversão (anti-VHA ≥ 20 mIU/mL ) variou de 96,8% a 100%, com GMTs de 194 mIU/mL a 305 mIU/mL. Os estudos em que os soros foram obtidos 2 semanas após a dose inicial, a seroconversão variou de 91,6% a 96,1%. Um mês após a dose de reforço no mês 6, todos os sujeitos foram seropositivos, com GMTs variando de 2.495 mIU/mL a 3.644mIU/mL.

Num estudo adicional em que a dose de reforço foi adiada até 1 ano após a dose inicial, 95,2% dos sujeitos foram seropositivos imediatamente antes da administração da dose de reforço. Um mês depois, todos os sujeitos foram soropositivos, com uma GMT de 2.657 mIU/mL.

Imunogenicidade em Adultos

Mais de 400 adultos saudáveis de 18 a 50 anos de idade em estudos 3clínicos receberam uma única dose de 1440 EL.U. de HAVRIX. Todos os sujeitos foram seronegativos para anticorpos da hepatite A na linha de base. Anticorpos humoral específicos contra o VHA foram obtidos em mais de 96% dos indivíduos quando medidos1 mês após a vacinação. No 15º dia, 80% a 98% dos vacinados já tinham sido seroconvertidos (anti-VHAA ≥ 20 mIU/mL ).GMTs de seroconversores variaram de 264 a 339 mIU/mL no 15º dia e aumentaram o intervalo de 335 a 637 mIU/mL em 1 mês após a vacinação.

As GMTs obtidas após uma dose única de HAVRIX são pelo menos várias vezes superiores às esperadas após o recebimento da imunoglobulina.

Em um estudo clínico usando 2.5 a 5 vezes a dose padrão de imunoglobulina (dose padrão = 0,02 a 0,06 mL/kg), o GMT inrecipientes foi 146 mIU/mL aos 5 dias pós-administração, 77 mIU/mL ao mês 1,e 63 mIU/mL ao mês 2.

Em 2 ensaios clínicos em que foi administrada uma dose de reforço de 1440EL.U. 6 meses após a dose inicial, 100% dos vacinados (n =269) foram seropositivos 1 mês após a dose de reforço, com GMTs variando de 3.318 mIU/mL a 5.925 mIU/mL. Os títulos obtidos desta dose adicional aproximam-se daqueles observados vários anos após a infecção natural.

Num subconjunto de vacinados (n = 89), uma única dose deHAVRIX 1440 EL.U. desencadeou anticorpos específicos anti-HAV neutralizantes em mais de 94% dos vacinados quando medido 1 mês após a vacinação. Estes anticorpos neutralizantes persistiram até ao mês 6. Cem por cento dos anticorpos neutralizantes da vacina foram estudados em indivíduos com doença hepática crônica de várias etiologias, quando medidos 1 mês após uma dose de reforço dada atmês 6,

p>Imunogenicidade do HAVRIX. 189 adultos saudáveis e 220 adultos com hepatite B crónica (n = 46), hepatite C crónica (n = 104), doença hepática crónica ormoderada de outras etiologias (n = 70) foram vacinados comHAVRIX 1440 EL.U. numa escala de 0 a 6 meses. O último grupo consistiu de alcoocirose (n = 17), hepatite autoimune (n = 10), cirrose crônica/criptogênica (n = 9), hemocromatose (n = 2), cirrose primitiva (n = 15), colangite esclerosante primária (n = 4), e a anestesia por punção (n = 13). Em cada momento, a média geométrica dos títulos de anticorpos (GMTs) era menor para indivíduos com doença hepática crônica do que para indivíduos saudáveis. No mês 7, os GMTs variavam de 478 mIU/mL (hepatite C crônica) a 1.245mIU/mL (saudável). Um mês após a primeira dose, as taxas de soroconversão inadvertida com doença hepática crónica foram mais baixas do que em adultos saudáveis. Entretanto, 1 mês após a dose de reforço no sexto mês, as taxas de soroconversão foram semelhantes em todos os grupos; as taxas variaram de 94,7% a 98,1%. A relevância destes dados para a duração da proteção proporcionada pelo HAVRIX é desconhecida.

Em indivíduos com doença hepática crônica, as reações locais de injeção com HAVRIX foram similares entre todos os 4 grupos, e nenhum evento graveadverso atribuído à vacina foi relatado em indivíduos com doença hepática crônica.

Duração da imunidade

A duração da imunidade seguindo um cronograma completo de imunização com HAVRIX não foi estabelecida.

Respostaune às Vacinas Administradas Concomitantemente

Em 3 estudos clínicos o HAVRIX foi administrado de forma condizente com outras vacinas recomendadas pelos EUA: Estudo HAV232: Vacina contra difteria e tétano toxoides e coqueluche acelular adsorvida (INFANRIX, DTaP) e Haemophilus b (Hib) conjugado vacina (tétano toxoidconjugado) (fabricada pela sanofi pasteur SA); Estudo HAV 220: Pneumococcal7-valente conjugado (PCV-7) (fabricado pela Pfizer), e Estudo HAV 231:MMR e vacinas contra varicela.

Administração Com DTaP e Vacina Conjugada Hib (Estudo HAV 232)

Neste estudo multicêntrico americano, 468 sujeitos, crianças de 15 meses de idade foram randomizados para receber: Grupo 1) HAVRIX coadministrado com INFANRIX e vacina conjugada com Hib (n = 127); Grupo 2) INFANRIX e vacina conjugada com Hib seguido de uma primeira dose de HAVRIX um mês depois (n = 132); ou Grupo 3) HAVRIX sozinho (n = 135). Todos os sujeitos receberam uma segunda dose de HAVRIX sozinhos de 6 a 9 meses após a primeira dose. Entre os indivíduos de todos os grupos combinados, 53% eram homens; 64% dos indivíduos eram brancos, 12% eram negros, 6% eram hispânicos e 18% eram outros grupos raciais/étnicos.

Não houve evidência de redução da resposta de anticorpos para difteria e toxoides do tétano (percentagem de indivíduos com níveis de anticorpos ≥ 0.1mIU/mL para cada antígeno), antígenos de coqueluche (percentagem de indivíduos com resposta de útero, concentrações de anticorpos ≥ 5 EL.U./mL em indivíduos seronegativos ou concentração de anticorpos pós-vacinação ≥ 2 vezes a concentração de anticorpos pré-vacinação em indivíduos seropositivos, e GMTs), ou Hib (percentagem de indivíduos com níveis de anticorpos ≥ 1 mcg/mL para poli-ribosil-ribitolfosfato, PRP) quando o HAVRIX foi administrado concomitantemente com a vacina conjugada INFANRIX e Hib (Grupo 1) em relação à INFANRIX e Hib conjugada administrada em conjunto (Grupo 2).

Administração concomitante com a Vacina Conjugada Pneumocócica 7-Valente (Estudo HAV 220)

Neste estudo multicêntrico americano, 433 crianças com 15 meses de idade foram aleatorizadas para receber: Grupo 1) HAVRIX coadministrado com PCV-7vaccine (n = 137); Grupo 2) HAVRIX administrado sozinho (n = 147); ou Grupo 3)Vacina PCV-7 administrada sozinho (n = 149) seguida de uma primeira dose de HAVRIXone mês depois. Todos os sujeitos receberam uma segunda dose de HAVRIX de 6 a 9 meses após a primeira dose. Entre os indivíduos de todos os grupos combinados, 53% eram do sexo feminino;61% dos indivíduos eram brancos, 16% eram hispânicos, 15% eram negros e 8% eram outros grupos raciais/étnicos.

Não houve evidência de resposta reduzida de anticorpos à VPCV-7 (GMC para cada serótipo) quando HAVRIX foi administrada concomitantemente com a vacina VPCV-7 (Grupo 1) em relação à VPCV- 7 administrada sozinha (Grupo 3).

Administração concomitante com MMR e Varicela (Estudo HAV 231)

Em um estudo multicêntrico dos EUA, não houve evidência de interferência na resposta imunológica às vacinas contra MMR e varicela (a porcentagem de indivíduos com níveis pré-especificados de soroconversão/seroresposta)administradas aos 15 meses de idade concomitantemente com HAVRIX em relação à resposta à varicela quando as vacinas contra MMR e varicela são administradas sem HAVRIX.