Hipofosfatemia

Hipofosfatemia é definida como um nível sérico de fosfato inferior a 2,5 mg/dL (0,8 mmol/L) em adultos. O nível normal de fosfato sérico em neonatos e crianças é consideravelmente maior, até 7 mg/dL para lactentes.

Fosfato é crítico para uma gama notavelmente ampla de processos celulares. É um dos principais componentes do esqueleto, fornecendo força mineral ao osso. O fosfato é um componente integral dos ácidos nucléicos que compõem o DNA e o RNA. Ligações de fosfato de adenosina trifosfato (ATP) transportam a energia necessária para todas as funções celulares. Ele também funciona como um tampão no osso, soro e urina.

A adição e eliminação de grupos de fosfato às enzimas e proteínas são mecanismos comuns para a regulação de sua atividade. Tendo em vista a amplitude da influência deste mineral, o fato da homeostase do fosfato ser um processo altamente regulado não é surpreendente.

Fosfato no corpo

O grosso do fosfato total do corpo reside no osso como parte da matriz extracelular mineralizada. Este fosfato é acessível, embora de uma forma um pouco limitada. Aproximadamente 300 mg de fosfato por dia entram e saem do tecido ósseo. Perdas excessivas ou falha na adição de fosfato ao osso levam à osteomalacia.

Fosfato é um ânion predominantemente intracelular com uma concentração de aproximadamente 100 mmol/L, embora a determinação da concentração intracelular precisa tenha sido difícil. A maioria do fosfato intracelular é complexado ou ligado a proteínas e lipídios. Em resposta às quinases e fosfatases, estes íons fosfato se fixam e se destacam de diferentes moléculas, formando uma piscina em constante mudança. O fosfato intracelular é essencial para a maioria dos processos celulares, se não todos; entretanto, como a concentração intracelular de fosfato é maior do que a concentração extracelular, a entrada de fosfato nas células requer um processo de transporte facilitado.

Proteínas de transporte acopladas ao sódio sódico several foram identificadas que permitem a absorção intracelular de fosfato, aproveitando o gradiente acentuado de sódio extracelular a intracelular. Os cotransportadores de fosfato de sódio tipo 1 são expressos predominantemente em células renais nas membranas apicais das células do túbulo proximal e, possivelmente, nas células do túbulo distal. Eles são capazes de transportar íons orgânicos e estimular a condutividade do cloreto, além do fosfato. O seu papel na homeostase do fosfato não é claro. Outros locais de expressão incluem o fígado e o cérebro.

Os cotransportadores de fosfato de sódio tipo 2 são expressos nos rins, ossos e intestinos. Nas células epiteliais, estes transportadores são responsáveis pelo transporte transepitelial, ou seja, absorção de fosfato do intestino e reabsorção de fosfato do fluido tubular renal. Os transportadores tipo 2a são expressos nas membranas apicais dos túbulos proximais renais, são muito específicos para o fosfato e são regulados por vários mediadores fisiológicos da homeostase de fosfato, como o hormônio paratireóide (PTH), dopamina, vitamina D e fosfato dietético. Atualmente, acredita-se que estes transportadores (predominantemente com base em estudos com animais) são os mais críticos para a manutenção da homeostase de fosfato renal. A expressão ou função prejudicada desses transportadores está associada à nefrolitíase.

Os transportadores tipo 2b são muito semelhantes, mas não idênticos, aos transportadores tipo 2a. Eles são expressos no intestino delgado e são regulados para cima sob condições de privação alimentar de fosfato e por vitamina D.

Transportadores tipo 2c, inicialmente descritos como transportadores de fosfato relacionados ao crescimento, são um terceiro membro da família de cotransportadores de fosfato de sódio tipo 2. Eles são expressos exclusivamente no segmento S1 do tubo proximal e juntamente com os transportadores tipo 2a são essenciais para a homeostase normal do fosfato. Da mesma forma que os transportadores tipo 2a, os transportadores tipo 2c também são regulados por dieta e PTH. A perda da função do tipo 2c resulta em raquitismo hipofosfêmico hereditário com hipercalciúria em seres humanos, sugerindo que estes transportadores podem realmente desempenhar um papel significativamente mais proeminente na regulação da homeostase de fosfato em seres humanos do que em roedores.

Transportadores do tipo 3 (Pit1 e Pit2) foram inicialmente identificados como proteínas de transporte viral. Quase todas as células expressam cotransportadores de fosfato de sódio tipo 3; portanto, presumiu-se que estes transportadores desempenharam um papel de manutenção da casa, garantindo fosfato adequado para todas as células. Estudos recentes, entretanto, apontam para um papel mais específico para Pit1 e Pit2, já que Pit1 tem sido implicado no desenvolvimento de calcificações vasculares e anormalidades em Pit2 estão associadas ao desenvolvimento de calcificações do plexo coróide. Os fatores que regulam a atividade destas proteínas transportadoras não são completamente compreendidos. Evidências sugerem, entretanto, que esses transportadores também participam da regulação do transporte transepitélico renal e intestinal e da regulação da mineralização óssea.

Fosfato circulante existe como espécie hidrogenada univalente ou divalente. Como a constante de ionização do ácido (pK) do fosfato é 6,8, no soro ambiente normal de pH 7,4 a espécie divalente é 4 vezes mais prevalente do que a espécie monovalente. A concentração sérica de fosfato varia com a idade, hora do dia, estado de jejum e estação do ano. A concentração sérica de fosfato é maior em crianças do que em adultos; o intervalo de referência é de 4-7 mg/dL em crianças em comparação com 3-4,5 mg/dL em adultos. Existe uma variação diurna, com o maior nível de fosfato ocorrendo perto do meio-dia.

A concentração de fosfato sérico é regulada pela dieta, hormônios e fatores físicos como o pH, conforme discutido na próxima seção. Importante, como o fosfato entra e sai das células sob várias influências, a concentração sérica de fosfato pode não refletir as verdadeiras reservas de fosfato. Muitas vezes, pessoas com alcoolismo que têm estoques de fosfato severamente deficientes podem se apresentar para tratamento médico com uma concentração sérica normal de fosfato. Somente após a alimentação é que os níveis séricos de fosfato diminuem, muitas vezes abruptamente, para níveis perigosamente baixos.

Homeostase de fosfato

Fosfato é abundante na dieta. Uma dieta normal fornece aproximadamente 1000-2000 mg de fosfato, dois terços dos quais são absorvidos, predominantemente no intestino delgado proximal. A absorção de fosfato pode ser aumentada pelo aumento da ingestão de vitamina D e pela ingestão de uma dieta de fosfato muito baixa. Sob estas condições, o intestino aumenta a expressão dos transportadores de fosfato acoplado ao sódio para aumentar a absorção de fosfato.

Regulação do transporte intestinal de fosfato em geral é mal compreendida. Embora estudos tenham sugerido que a maioria da absorção de fosfato do intestino delgado é realizada através de vias não reguladas e independentes do sódio, investigações subsequentes sugeriram que mecanismos regulados, dependentes do sódio, podem desempenhar um papel maior no manuseio global do fosfato intestinal do que era anteriormente apreciado. Além disso, células intestinais podem ter um papel no manuseio do fosfato renal através da elaboração de substâncias fosfatóricas circulantes em resposta à detecção de uma carga de fosfato. Estudos recentes confirmaram que a capacidade do transporte intestinal de fosfato de influenciar o transporte renal de fosfato é dependente de PTH; entretanto, o sinal para a glândula paratiróide permanece desconhecido.

Absorção de fosfato pode ser bloqueada por antiácidos contendo alumínio, cálcio e magnésio comumente usados no mercado de balcão. O uso de tais aglutinantes fosfatados de forma moderada não representa geralmente uma ameaça à homeostase de fosfato porque a ingestão alimentar excede em muito as necessidades corporais. Entretanto, o uso muito pesado desses antiácidos pode causar déficits significativos de fosfato. As perdas de fosfatos nas fezes são menores (ou seja, 100-300 mg/d de células intestinais e secreções gastrointestinais). Contudo, estas perdas podem ser dramaticamente aumentadas em pessoas com doenças que causam diarreia grave ou má absorção intestinal.

Osso perde aproximadamente 300 mg de fosfato por dia, mas isso é geralmente compensado por uma absorção de 300 mg. O metabolismo ósseo do fosfato é influenciado por fatores que determinam a formação e destruição óssea, ou seja, PTH, vitamina D, hormônios sexuais, equilíbrio ácido-base e inflamação generalizada.

O excesso de fosfato ingerido é excretado pelos rins para manter o equilíbrio de fosfato. O principal local de regulação renal da excreção de fosfato é o túbulo renal proximal precoce com alguma contribuição pelo túbulo convoluto distal. No túbulo proximal, a reabsorção de fosfato pelos cotransportadores de fosfato de sódio tipo 2 é regulada pelo fosfato dietético, PTH e vitamina D. Alta ingestão de fosfato dietético e níveis elevados de PTH diminuem a absorção de fosfato pelo túbulo renal proximal, aumentando assim a excreção renal.

Conversamente, baixa ingestão de fosfato dietético, baixos níveis de PTH e altos níveis de vitamina D aumentam a absorção de fosfato pelo túbulo renal proximal. Em certa medida, o fosfato regula os seus próprios reguladores. Altas concentrações de fosfato no sangue – regula a expressão de alguns transportadores de fosfato, diminui a produção de vitamina D, e aumenta a secreção de PTH pela glândula paratiróide.

O manuseio do fosfato do túbulo cristalino é menos bem compreendido. O PTH aumenta a absorção de fosfato no túbulo distal, mas os mecanismos pelos quais isso ocorre são desconhecidos. A excreção de fosfato renal também pode ser aumentada pela administração de diuréticos de laço.

PTH e vitamina D eram anteriormente os únicos reguladores reconhecidos do metabolismo do fosfato. Entretanto, vários novos reguladores da homeostase mineral foram identificados através de estudos de fatores séricos associados a síndromes de desperdício de fosfato, como osteomalacia oncogênica e as formas hereditárias de raquitismo hipofosfêmico, foram descobertos.

O primeiro a ser descoberto foi um gene regulador de fosfato com homologias a endopeptidases no cromossomo X (PHEX), uma endopeptidase neutra mutante na síndrome de raquitismo hipofosfêmico ligado ao X. As características desta síndrome (ou seja, hipofosfatemia, perda de fosfato renal, baixos níveis de 1,25-dihidroxivitamina D) e o fato do PHEX ter sido identificado como endopeptidase sugerem a possibilidade do PHEX ser responsável pelo catabolismo de um fator de circulação não-PTH que regulou o transporte de fosfato tubular proximal e o metabolismo da vitamina D. Um substrato potencial para o PHEX foi posteriormente identificado como fator de crescimento fibroblástico 23 (FGF23).

Linhas de evidência servis suportam um papel fosfatural para o FGF23. Outra síndrome de raquitismo hipofosfêmico hereditário, o raquitismo hipofosfêmico autossômico dominante, é caracterizada por uma mutação no gene FGF23 que torna a proteína resistente à clivagem proteolítica e, portanto, presumivelmente mais disponível para inibição do transporte de fosfato renal. A administração de FGF23 recombinante produz fosfatúria, e ratos knockout FGF23 apresentam hiperfosfatemia.

A síndrome de osteomalacia oncogênica, caracterizada por raquitismo hipofosfêmico adquirido e desperdício de fosfato renal em associação com tumores específicos, está associada à superexpressão de FGF23. Curiosamente, nesta síndrome, a superexpressão do FGF23 é acompanhada por dois outros agentes fosfatúricos, a fosfoglicoproteína extracelular matricial (MEPE) e a proteína-4 relacionada frisada. Os papéis destas 2 últimas proteínas e sua relação com FGF23 e PHEX são desconhecidos.

O papel fisiológico do FGF23 na regulação da homeostase de fosfato ainda está sob investigação. O FGF23 é produzido em vários tipos de tecido, incluindo coração, fígado, tiróide/paratiróide, intestino delgado e tecido ósseo. A fonte de FGF23 circulante não foi estabelecida de forma conclusiva; no entanto, a expressão mais elevada de ARNm para FGF23 em camundongos é em osso. A produção de FGF23 por osteoblastos é estimulada por 1,25 vitamina D. Inversamente, indivíduos com raquitismo hipofosfêmico ligado ao X mostram níveis inadequadamente deprimidos de 1,25 vitamina D devido à supressão mediada por FGF23 da atividade da 1-alfa hidroxilase.

Estudos em pacientes com doença renal crônica e doença renal em estágio final constataram que os níveis de FGF23 aumentaram com a diminuição das taxas de depuração de creatinina e aumento dos níveis de fósforo plasmático,muito antes de serem detectadas elevações nos níveis séricos de PTH. Klotho, uma proteína transmembrana sintetizada no rim (predominantemente no nefrónio distal), é um co-fator essencial para os efeitos do FGF23 nas células do túbulo proximal renal. A inativação ou deleção da expressão de Klotho resulta em hiperfosfatemia e envelhecimento acelerado.

A relação entre estas 2 funções de Klotho permanece desconhecida. No entanto, Klotho tem efeitos antioxidantes, antifibróticos e pró-sobrevivência demonstráveis em todo o corpo.

Um estudo também demonstrou que os níveis de FGF23 diminuíram rapidamente após o transplante renal, sugerindo que o FGF23 é liberado pelo rim. Assim, o FGF23 residual poderia contribuir para a hipofosfatemia freqüentemente observada em pacientes pós-transplante. Em homens jovens saudáveis sem doença renal, a ingestão de fosfato não aumentou significativamente os níveis de FGF23, sugerindo que o FGF23 pode não desempenhar um papel na homeostase aguda do fosfato.

Uma outra família de fatores reguladores do fosfato são as estanniocalcinas (STC1 e STC2). Nos peixes, onde foi descrita pela primeira vez, a STC1 inibe a entrada de cálcio no organismo através das guelras e dos intestinos. No entanto, nos mamíferos, a STC1 estimula a reabsorção de fosfato no intestino delgado e nos túbulos proximais renais e a STC2 inibe a atividade promotora do cotransportador de fosfato de sódio tipo 2, enquanto que os efeitos na homeostase do cálcio são de menor magnitude. Muito pouco se sabe sobre a importância clínica destes agentes reguladores minerais recentemente descritos ou sobre potenciais interações com o eixo D da vitamina PTH ou com o sistema fosfatonina-PHEX.