Newly Stemming Functions of Macula Densa-Derived Prostanoids

See related article, pp 1047-1054

Macula densa (MD) cells are chief cells within the kidney, playing key sensory and regulatory functions in the maintenance of body fluid, electrolyte homeostasis, and blood pressure. As células MD estão estrategicamente posicionadas no nefrónio distal na entrada do glomérulo como o componente tubular do aparelho justa-glomerular (JGA), um importante sítio anatômico renal que controla a hemodinâmica renal, a filtração glomerular e a liberação de renina (ativação do sistema renina-angiotensina). Apesar de sua importância, as células MD têm sido um tipo misterioso de célula renal, principalmente porque seu baixo número (apenas ≈20 células por nefrónio) e sua relativa inacessibilidade as tornam difíceis de serem estudadas. Portanto, nosso conhecimento do MD está limitado às funções tradicionais dessas células: a detecção de variações no microambiente do fluido tubular distal (sal tubular, metabolitos e fluxo) e a geração e liberação de mediadores parácrinos para a conversa cruzada tubulovascular que controla a vasoconstrição da artéria aferente (feedback tubuloglomerular) e a secreção de renina.1-4 A detecção de sal tubular pelo MD envolve o transporte apical de NaCl através do cotransportador de Na:2Cl:K sensível à furosemida (NKCC2), que é o principal mecanismo de entrada de NaCl nestas células. Na verdade, uma marca clássica da liberação de renina mediada pelo MD é a sua estimulação efetiva por furosemida ou outros diuréticos de loop.1,2 Os elementos a jusante da sinalização de liberação de renina mediada por MD incluem a ativação de p38, cinase 1/2 extracelular regulada, kinases proteicas ativadas por mitógeno, ciclooxigenase-2 (COX-2), prostaglandina E sintetase microsomal e a síntese e liberação de prostaglandina E2 (PGE2) por estas células.5 O PGE2 é o mediador parácrino clássico da liberação de renina mediada por MD, atuando principalmente no subtipo de receptores EP4 dos receptores PGE2 em células de renina justaglandulares (Figura).2

p> A célula parceira MD mais importante e imediata da JGA, a célula justa aglomerada reninífera, tem recebido considerável atenção nos últimos anos. Uma variedade de estímulos de estresse que ameaçam o fluido corporal e a homeostase eletrolítica aumentam a renina circulante e ativam o sistema renina-angiotensina, uma das primeiras linhas de mecanismos de defesa sistêmica, aumentando o número de células justa aglomerulares renina-expressoras e liberadoras na parte terminal da arteríola aferente (JGA). De acordo com o paradigma fisiológico renal dominante, o recrutamento de células justa aglomerulares envolve a desdiferenciação e reexpressão da renina nas células musculares lisas da artéria aferente que pertencem à linhagem de células renina-células.6,7 No entanto, este paradigma clássico de recrutamento de células juxtaglomerulares foi desafiado recentemente pela demonstração de que existem células-tronco mesenquimais CD44+ no rim adulto que são recrutadas para a área juxtaglomerular e se diferenciam em células renin em resposta à perda de fluido corporal e sal.8 Outro estudo mostrou que células da linhagem renina são progenitores de podócitos e células epiteliais parietais em doença glomerular e podem melhorar a regeneração glomerular.9 Estes estudos abriram uma nova era na pesquisa de células renínicas e estabeleceram novas ligações entre células-tronco renais/progenitoras, fisiologia renal e doenças renais que envolvem a célula renina. Uma das muitas questões interessantes decorrentes destes estudos é o que controla o recrutamento de células-tronco renais para a JGA?p>Neste número, Yang et al10 relatam seu novo estudo que abordou esta questão. Como uma extensão lógica de seu recente trabalho mencionado acima (sobre o recrutamento de células mesenquimais CD44+ para o JGA8), o mesmo grupo de investigadores levantou a hipótese de que a privação crônica de sódio estimula a ativação, migração e diferenciação das células renais CD44+ em células de renina justa aglomeradas via PGE2 derivada do MD. Primeiro, eles aplicaram uma abordagem in vitro e coculturaram células CD44+ isoladas com uma linha de células MD. A redução do conteúdo de NaCl do meio de cultura induziu a produção de PGE2 por células MD e a migração de células CD44+, cujo efeito foi inibido pelo bloqueio farmacológico do receptor COX-2 ou EP4.10 Além disso, a adição de PGE2 às células CD44+ aumentou a migração celular e a expressão de renina induzida através do receptor EP4.10 Em segundo lugar, os investigadores utilizaram um modelo experimental in vivo e descobriram que o recrutamento de células renais CD44+ para o JGA, que foi ativado pela restrição dietética de sódio e tratamento com furosemida, foi atenuado em ratos do tipo selvagem pelo tratamento com o inibidor COX-2 rofecoxib e pela deficiência do receptor EP4.10 Ao todo, este estudo fornece novos insights sobre o mecanismo fisiologicamente e patologicamente importante do recrutamento de células justa aglomeradas e identifica novos atores-chave neste processo: Controle MD de um eixo de sinalização de PGE2/EP4 e células nervosas tipo célula tronco mesenquimatosa CD44+ como efetores. Deve-se notar que embora os dados de células in vitro sugiram fortemente o papel das células MD, a especificidade das células MD e a origem das PGE2 não foram inequivocamente demonstradas nos presentes estudos in vivo. Experiências futuras precisam esclarecer ainda mais o papel dos prostanóides derivados de MD e provavelmente outros fatores no recrutamento de células-tronco renais mediadas por justa aglomerados celulares in vivo. 10 irão avançar significativamente os campos da fisiologia renal e das células-tronco renais.

Porque a importância do PGE2 derivado do MD na liberação de renina está bem estabelecida, faz todo o sentido que o MD, através da sinalização do PGE2/EP4 para as células-tronco renais, controle também o recrutamento de células-tronco justaglomerulares. A localização anatômica estratégica da pequena placa celular MD na entrada vascular do glomérulo e a expressão específica MD da COX-2 e da prostaglandina E sintetase microsomal que fornece uma fonte pontual de PGE2 são consistentes com o desenvolvimento de um gradiente de dose de PGE2 no córtex renal que ativa e direciona a migração das células-tronco renais em direção ao epicentro da JGA. Os resultados de vários estudos anteriores apoiam esta nova função dos prostanóides derivados de MD que actuam sobre as células estaminais. Por exemplo, a ação parácrina do PGE2 através do receptor EP4 na célula alvo é um mecanismo bem estabelecido para o tráfico de células-tronco e células progenitoras em muitos tecidos.11 Além disso, o COX-2 e seus produtos são conhecidos por serem fatores importantes na nefrogênese embrionária. Demonstrou-se que a nefrogênese genética parcial ou inibidores químicos da COX-2 inibem a glomerulogênese.12 É altamente esperado que estudos futuros irão lançar mais luz sobre estas novas funções de corte das misteriosas células MD.

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