Norvasc

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

Amlodipina é um antagonista do cálcio da dihidropiridina (antagonista do íon cálcio ou bloqueador do canal lento) que inibe o influxo transmembrana dos íons cálcio no músculo liso vascular e no músculo cardíaco. Dados experimentais sugerem que a amlodipina se liga tanto à dihidropiridina como a locais de ligação à dihidropiridina. Os processos contráteis do músculo cardíaco e do músculo liso vascular dependem do movimento de íons de cálcio extracelular para essas células através de canais de íons específicos. A amlodipina inibe o fluxo de íons de cálcio através das membranas celulares seletivamente, com um efeito maior nas células musculares lisas vasculares do que nas células musculares cardíacas. Os efeitos inotrópicos negativos podem ser detectados in vitro, mas tais efeitos não foram observados em animais intactos em doses terapêuticas. A concentração sérica de cálcio não é afectada pela amlodipina. Dentro da faixa de pH fisiológico, a amlodipina é um composto ionizado (pKa=8,6), e sua interação cinética com o receptor do canal de cálcio é caracterizada por uma taxa gradual de associação e dissociação com o local de ligação do receptor, resultando em um início gradual do efeito.

Amlodipina é um vasodilatador arterial periférico que atua diretamente no músculo liso vascular para causar uma redução na resistência vascular periférica e redução da pressão arterial.

Os mecanismos precisos pelos quais a amlodipina alivia a angina não foram totalmente delineados, mas pensa-se que incluem o seguinte:

Angina eréctil

Em pacientes com angina eréctil, NORVASC reduz a resistência periférica total (pós-carga) contra a qual o coração trabalha e reduz o produto da pressão do ritmo, e portanto a demanda de oxigênio miocárdico, em qualquer nível de exercício.

Angina Vasospástica

NORVASC tem demonstrado bloquear a constrição e restaurar o fluxo sanguíneo nas artérias coronárias e arteríolas em resposta ao cálcio, epinefrina de potássio, serotonina e tromboxano A2 análogo em modelos animais experimentais e em vasos coronários humanos in vitro. Esta inibição do espasmo coronário é responsável pela eficácia da NORVASC na angina vasospástica (Prinzmetal ou variante).

Farmacodinâmica

Hemodinâmica

Administração subsequente de doses terapêuticas em pacientes com hipertensão, NORVASC produz vasodilatação resultando na redução da pressão arterial supina e de pé. Estas diminuições da pressão arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa da frequência cardíaca ou dos níveis de catecolaminas plasmáticas com dosagem crónica. Embora a administração intravenosa aguda de amlodipina diminua a pressão arterial e aumente a freqüência cardíaca em estudos hemodinâmicos de pacientes com angina crônica estável, a administração oral crônica de amlodipina em ensaios clínicos não levou a alterações clinicamente significativas na freqüência cardíaca ou na pressão arterial em pacientes normotensos com angina.

Com a administração oral crônica uma vez por dia, a eficácia anti-hipertensiva é mantida por pelo menos 24 horas. As concentrações plasmáticas correlacionam-se com o efeito tanto em pacientes jovens como idosos. A magnitude da redução da pressão arterial com NORVASC também está correlacionada com a altura de elevação do pré-tratamento; assim, indivíduos com hipertensão moderada (pressão diastólica 105-114 mmHg) tiveram uma resposta cerca de 50% maior do que pacientes com hipertensão leve (pressão diastólica 90-104 mmHg). Os indivíduos normotensos não experimentaram alteração clinicamente significativa na pressão arterial (+1/-2 mmHg).

Em pacientes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de NORVASC resultaram em diminuição da resistência vascular renal e aumento da taxa de filtração glomerular e do fluxo plasmático renal efetivo sem alteração da fração de filtração ou proteinúria.

As com outros bloqueadores dos canais de cálcio, medidas hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante o exercício (ou estimulação) em pacientes com função ventricular normal tratados com NORVASC têm geralmente demonstrado um pequeno aumento no índice cardíaco sem influência significativa na dP/dt ou na pressão ou volume diastólico final do ventrículo esquerdo. Em estudos hemodinâmicos, a NORVASC não tem sido associada a um efeito inotrópico negativo quando administrada na faixa de dose terapêutica a animais e homens intactos, mesmo quando co-administrada com beta-bloqueadores ao homem. Achados semelhantes, entretanto, têm sido observados em pacientes normais ou bem compensados com insuficiência cardíaca com agentes que possuem efeitos inotrópicos negativos significativos.

Efeitos eletrofisiológicos

NORVASC não altera a função nodal sinoatrial ou a condução atrioventricular em animais ou homem intactos. Em pacientes com angina crônica estável, a administração intravenosa de 10 mg não alterou significativamente a condução A-H e H-V e o tempo de recuperação do nó sinusal após a estimulação. Resultados semelhantes foram obtidos em pacientes que receberam NORVASC e beta-bloqueadores concomitantes. Em estudos clínicos nos quais NORVASC foi administrado em combinação com beta-bloqueadores em pacientes com hipertensão ou angina, não foram observados efeitos adversos sobre os parâmetros eletrocardiográficos. Em ensaios clínicos com pacientes anginosos isolados, a terapia NORVASC não alterou os intervalos eletrocardiográficos ou produziu maiores graus de bloqueios AV.

Interações de Drogas

Sildenafil

Quando amlodipina e sildenafil foram utilizadas em combinação, cada agente exerceu independentemente seu próprio efeito de redução da pressão arterial .

Farmacocinética

Após administração oral de doses terapêuticas de NORVASC, a absorção produz picos de concentração plasmática entre 6 e 12 horas. A biodisponibilidade absoluta tem sido estimada entre 64 e 90%. A biodisponibilidade da NORVASC não é alterada pela presença de alimentos.

Amlodipina é extensivamente (cerca de 90%) convertida em metabólitos inativos via metabolismo hepático com 10% do composto parental e 60% dos metabólitos excretados na urina. Estudos ex vivo mostraram que aproximadamente 93% da droga circulante está ligada a proteínas plasmáticas em pacientes hipertensos. A eliminação do plasma é bifásica com uma semi-vida de eliminação terminal de cerca de 30-50 horas. Os níveis plasmáticos estáveis de amlodipina são alcançados após 7 a 8 dias de dosagem diária consecutiva.

A farmacocinética da amlodipina não é significativamente influenciada pelo comprometimento renal. Portanto, pacientes com insuficiência renal podem receber a dose inicial habitual.

Pacientes idosos e pacientes com insuficiência hepática têm diminuição do clearance de amlodipina com um aumento resultante em AUC de aproximadamente 40- 60%, e uma dose inicial mais baixa pode ser necessária. Um aumento semelhante na AUC foi observado em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave.

Interações de Drogas

Dados in vitro indicam que a amlodipina não tem efeito sobre a ligação da proteína plasmática humana à digoxina, fenitoína, warfarina e indometacina.

Impacto de outras drogas na amlodipina

Cimetidina administrada, antiácidos de magnésio e hidróxido de alumínio, sildenafil e suco de toranja não têm impacto na exposição à amlodipina.

Inibidores de CYP3A

A administração de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com 5 mg de amlodipina em pacientes idosos hipertensos resultou em um aumento de 60% na exposição sistêmica à amlodipina. A co-administração de eritromicina em voluntários saudáveis não alterou significativamente a exposição sistêmica à amlodipina. Contudo, inibidores fortes do CYP3A (por exemplo itraconazol, claritromicina) podem aumentar as concentrações plasmáticas de amlodipina em maior extensão .

Impacto da amlodipina em outras drogas

Amlodipina é um fraco inibidor do CYP3A e pode aumentar a exposição a substratos de CYP3A.

A amlodipina administrada não afeta a exposição à atorvastatina, digoxina, etanol e ao tempo de resposta da protrombina warfarina.

Simvastatina

A administração de doses múltiplas de 10 mg de amlodipina com 80 mg de sinvastatina resultou em um aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação com a sinvastatina isoladamente .

Cyclosporine

Um estudo prospectivo em pacientes com transplante renal (N=11) mostrou em média um aumento de 40% nos níveis de ciclosporina quando tratados concomitantemente com amlodipina .

Tacrolimus

Um estudo prospectivo em voluntários chineses saudáveis (N=9) com expressores CYP3A5 mostrou um aumento de 2,5 a 4 vezes na exposição ao tacrolimus quando administrado concomitantemente com amlodipina, quando comparado ao tacrolimus sozinho. Este achado não foi observado nos não-expressores de CYP3A5 (N= 6).

No entanto, um aumento de 3 vezes na exposição plasmática ao tacrolimus em um paciente de transplante renal (não-expressor de CYP3A5) no início da amlodipina para o tratamento da hipertensão pós-transplante resultando na redução da dose de tacrolimus foi relatado. Independentemente do status genótipo do CYP3A5, a possibilidade de interação com estas drogas não pode ser excluída .

Pacientes Pediátricos

Si>dois pacientes hipertensos de 6 a 17 anos de idade receberam doses de NORVASC entre 1,25 mg e 20 mg. O clearance ajustado de peso e volume de distribuição foram semelhantes aos valores em adultos.

Estudos clínicos

Efeitos na hipertensão

Pacientes adultos

A eficácia anti-hipertensiva da NORVASC foi demonstrada em um total de 15 estudos duplo-cego, controlados por placebo, randomizados envolvendo 800 pacientes com NORVASC e 538 com placebo. Uma vez que a administração diária produziu reduções estatisticamente significativas da pressão arterial supina e em pé nas 24 horas pós-dose, em média cerca de 12/6 mmHg na posição em pé e 13/7 mmHg na posição supina em pacientes com hipertensão leve a moderada. Foi observada a manutenção do efeito da pressão arterial durante o intervalo de dosagem de 24 horas, com pouca diferença no efeito de pico e de canal. A tolerância não foi demonstrada em pacientes estudados por até 1 ano. Os 3 estudos paralelos, de dose fixa, de resposta à dose mostraram que a redução da pressão arterial supina e em pé estava relacionada com a dose dentro da faixa de dosagem recomendada. Os efeitos sobre a pressão diastólica foram semelhantes em pacientes jovens e mais velhos. O efeito sobre a pressão sistólica foi maior em pacientes mais velhos, talvez por causa da maior pressão sistólica basal. Os efeitos foram semelhantes em pacientes negros e em pacientes brancos.

Pacientes pediátricos

Dois cem e sessenta e oito pacientes hipertensos de 6 a 17 anos foram randomizados primeiro para NORVASC 2,5 ou 5 mg uma vez ao dia durante 4 semanas e depois randomizados novamente para a mesma dose ou para placebo por mais 4 semanas. Os pacientes que receberam 2,5 mg ou 5 mg ao final de 8 semanas tiveram pressão arterial sistólica significativamente mais baixa do que os segundos aleatorizados para placebo. A magnitude do efeito do tratamento é difícil de interpretar, mas provavelmente é inferior a 5 mmHg sistólica na dose de 5 mg e 3,3 mmHg sistólica na dose de 2,5 mg. Os eventos adversos foram semelhantes aos observados em adultos.

Efeitos em Angina Estável Crônica

A eficácia de 5-10 mg/dia de NORVASC em angina induzida por exercício foi avaliada em 8 ensaios clínicos controlados por placebo, duplo-cego, com duração de até 6 semanas, envolvendo 1038 pacientes (684 NORVASC, 354 placebo) com angina crônica estável. Em 5 dos 8 estudos, foram observados aumentos significativos no tempo de exercício (bicicleta ou passadeira) com a dose de 10 mg. O aumento do tempo de exercício físico limitado aos sintomas foi em média 12,8% (63 seg) para NORVASC 10 mg, e em média 7,9% (38 seg) para NORVASC 5 mg. NORVASC 10 mg também aumentou o tempo para 1 mm ST de desvio de segmento em vários estudos e diminuiu a taxa de ataque de angina. A eficácia sustentada da NORVASC em pacientes com angina tem sido demonstrada em dosagens de longo prazo. Em pacientes com angina, não houve reduções clinicamente significativas na pressão arterial (4/1 mmHg) ou alterações na frequência cardíaca (+0,3 bpm).

Efeitos em Angina Vasospástica

Num ensaio clínico duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 4 semanas em 50 pacientes, a terapia NORVASC reduziu os ataques em aproximadamente 4/semana, em comparação com uma redução de placebo de aproximadamente 1/ semana (p<0,01). Dois dos 23 pacientes com NORVASC e 7 dos 27 pacientes com placebo foram descontinuados do estudo devido à falta de melhora clínica.

Efeitos na doença arterial coronária documentada

Na PREVENÇÃO, 825 pacientes com doença arterial coronária angiograficamente documentada foram randomizados para NORVASC (5-10 mg uma vez ao dia) ou placebo e seguidos por 3 anos. Embora o estudo não tenha mostrado significância sobre o objetivo primário de alteração do diâmetro da luz coronária, avaliado pela angiografia coronária quantitativa, os dados sugeriram um resultado favorável com relação a menos internações por angina e procedimentos de revascularização em pacientes com DAC.

CAMELOT inscreveram 1318 pacientes com DAC recentemente documentados pela angiografia, sem doença coronária principal esquerda e sem insuficiência cardíaca ou fração de ejeção <40%. Os pacientes (76% do sexo masculino, 89% caucasianos, 93% matriculados nos EUA, 89% com história de angina, 52% sem ICP, 4% com ICP e sem stent, e 44% com stent) foram randomizados para tratamento duplo-cego com NORVASC (5-10 mg uma vez ao dia) ou placebo, além dos cuidados padrão que incluíam aspirina (89%), estatinas (83%), beta-bloqueadores (74%), nitroglicerina (50%), anti-coagulantes (40%), e diuréticos (32%), mas excluiu outros bloqueadores dos canais de cálcio. A duração média do seguimento foi de 19 meses. O desfecho primário foi o tempo para a primeira ocorrência de um dos seguintes eventos: internação por angina de peito, revascularização coronariana, infarto do miocárdio, morte cardiovascular, parada cardíaca reanimada, internação por insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral/ ATIE ou doença vascular periférica. Um total de 110 (16,6%) e 151 (23,1%) primeiros eventos ocorreram nos grupos NORVASC e placebo, respectivamente, para uma razão de perigo de 0,691 (IC 95%: 0,540-0,884, p = 0,003). O desfecho primário está resumido na Figura 1 abaixo. O resultado deste estudo foi em grande parte derivado da prevenção de internações por angina e da prevenção de procedimentos de revascularização (ver Tabela 1). Os efeitos em vários subgrupos são mostrados na Figura 2.

Em um subestudo angiográfico (n=274) realizado dentro da CAMELOT, não houve diferença significativa entre amlodipina e placebo na alteração do volume de ateroma na artéria coronária, conforme avaliado pelo ultra-som intravascular.

Figure 1 – Kaplan-Meier Analysis of Composite Clinical Outcomes for NORVASC versus Placebo

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Figure 2 – Effects on Primary Endpoint of NORVASC versus Placebo across Sub-Grupos

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Tabela 1 abaixo resume o desfecho composto significativo e os resultados clínicos dos compostos do desfecho primário. Os outros componentes do desfecho primário incluindo morte cardiovascular, parada cardíaca ressuscitada, infarto do miocárdio, hospitalização por insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral/ ATIE ou doença vascular periférica não demonstraram diferença significativa entre NORVASC e placebo.

Tabela 1. Incidence of Significant Clinical Outcomes for CAMELOT

Clinical Outcomes N (%)	NORVASC (N=663)	Placebo (N=655)	Risk Reduction (p-value)
Composite CV Endpoint	110 (16.6)	151 (23.1)	31% (0.003)
Hospitalization for Angina*	51 (7.7)	84 (12.8)	42% (0.002)
Coronary Revascularization*	78 (11.8)	103 (15.7)	27% (0.033)
* Total patients with these events

Studies In Patients With Heart Failure

NORVASC has been compared to placebo in four 8-Estudos de 12 semanas de pacientes com insuficiência cardíaca classe II/III da NYHA, envolvendo um total de 697 pacientes. Nestes estudos, não houve evidência de piora da insuficiência cardíaca com base em medidas de tolerância ao exercício, classificação da NYHA, sintomas ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Em longo prazo (seguimento de pelo menos 6 meses, média 13.8 meses) estudo de mortalidade/morbidade controlada por placebo de NORVASC 5-10 mg em 1153 pacientes com classe NYHA III (n=931) ou IV (n=222) insuficiência cardíaca em doses estáveis de diuréticos, digoxina e inibidores da ECA, NORVASC não teve efeito sobre o desfecho primário do estudo que foi o desfecho combinado de mortalidade por todas as causas e morbidade cardíaca (como definido por arritmia com risco de vida, infarto agudo do miocárdio ou hospitalização por insuficiência cardíaca agravada), ou sobre a classificação da NYHA, ou sintomas de insuficiência cardíaca. A mortalidade total combinada de todas as causas e eventos de morbidade cardíaca foram 222/571 (39%) para pacientes com NORVASC e 246/583 (42%) para pacientes com placebo; os eventos de morbidade cardíaca representaram cerca de 25% dos desfechos do estudo.

Outro estudo (PRAISE-2) randomizou pacientes com insuficiência cardíaca classe III (80%) ou IV (20%) da NYHA sem sintomas clínicos ou evidência objetiva de doença isquêmica subjacente, em doses estáveis de inibidores da ECA (99%), digitalis (99%) e diuréticos (99%), para placebo (n=827) ou NORVASC (n=827) e os seguiu por uma média de 33 meses. Não houve diferença estatisticamente significativa entre NORVASC e placebo no desfecho primário da mortalidade por todas as causas (95% de limites de confiança de 8% de redução para 29% de aumento na NORVASC). Com a NORVASC houve mais relatos de edema pulmonar.