O uso de DL-3-Hidroxibutirato de sódio no comprometimento neuro-metabólico agudo grave em pacientes com distúrbios sintéticos hereditários do corpo cetônico

Abril 26, 2021admin

O uso de S DL-3-OHB foi concedido pelo comitê de ética e drogas terapêuticas de nossa instituição. Em todos os casos, a notificação de administração de emergência e fornecimento contínuo foi feita através do Esquema de Acesso Especial da Administração de Bens Terapêuticos do Governo Federal Australiano (TGA). A TGA serve como um órgão regulador semelhante ao da Food and Drugs Administration (FDA) nos EUA. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Rede de Hospitais Infantis de Sydney e o consentimento livre e esclarecido foi obtido do paciente ou cuidador, conforme a idade. O relatório inclui revisão retrospectiva do quadro.

Níveis de ácido orgânico urinário foram analisados qualitativamente usando a espectrometria de massa por cromatografia gasosa (GC/MS) (QP-2010 Ultra, Shimadzu Corp., Japão) após a extração com solvente e a derivatização de trimetilsilililo de amostras de urina, conforme descrito anteriormente. Os níveis de acilcarnitina de plasma subivatizado foram analisados utilizando a espectrometria de massa por cromatografia líquida de ultra-alto desempenho (UPLC-MS/MS) (Xevo TQ-S Acquity UPLC, Waters, EUA) . A análise enzimática CPT II em leucócitos e fibroblastos foi baseada em uma versão modificada de Demaugre et al., 1991, utilizando substratos não radioativos. O conteúdo de proteínas foi determinado usando o ensaio bicincronínico (BCA) .

Caso I

Caso I é uma criança do sexo feminino de pais caucasianos não consanguíneos, nascida a termo tendo um episódio hipoglicémico no segundo dia de vida. Apesar do aumento da frequência alimentar, ela desenvolveu hipotermia no terceiro dia e foi tratada empiricamente como tendo sepse com dextrose 10% intravenosa e antibióticos. No quarto dia, após a reintrodução do leite materno expresso, ela ficou letárgica com um episódio apnoeico e convulsões. A gasometria demonstrou pH 7∙51 (7∙35-7∙45), pCO2 23 mmHg (32-45) com amônia sérica de 800 μmol/L (10-80). O bebê foi novamente colocado nulo pela boca, reiniciado 10% de dextrose, administrada uma dose de carga de fenobarbitona e encaminhado para uma unidade metabólica terciária. A amônia sérica e os gases séricos voltaram ao normal em 24 h, sem qualquer terapia adjuvante de abaixamento da amônia. Os ácidos orgânicos iniciais da urina indicaram acidúria dicarboxílica de cadeia média e longa significativa sem evidências de produção de cetonas, indicando um diagnóstico presuntivo de um distúrbio de MFAO de cadeia longa. As mamadas iniciais no quinto dia incluíam 90% de polímero de glucose e 10% de leite materno expresso com suplemento S DL-3-OHB de 300 mg/kg/dia (Special Products Ltd., UK – (Veriton Pharma)). No sexto dia, o bebé deteriorou-se com insuficiência multiorgânica compreendendo disfunção cardíaca grave com encurtamento faccional de 16% (28-45), disfunção hepática e convulsões, com interrupção das mamadas, início de anti-convulsões e ventilação invasiva. Entretanto, a S DL-3-OHB foi mantida na dose de 600 mg/kg/dia. A RM do cérebro demonstrou extensas alterações da matéria branca (Fig. 1a). Alimentos à base de carboidratos e MCT (Polyjoule e Monogen respectivamente, Nutricia Ltd., EUA) restringindo a gordura dietética de cadeia longa < 5% da ingestão total de energia foram cautelosamente introduzidos no sétimo dia por tabela 1a. O encurtamento fracionário cardíaco tinha melhorado para 41% no nono dia e ela continuou a fazer uma melhora constante depois disso, sendo extubada no nono dia e descarregada em casa independentemente, alimentando-se no vigésimo terceiro dia. Ela teve marcos de desenvolvimento inicial normal e está atualmente com 9 anos de idade freqüentando a escola normal, com suporte adicional para distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção e dificuldades leves de aprendizado. Houve recuperação na RM do cérebro realizada aos 2 anos de idade (Fig. 1b). O diagnóstico foi posteriormente confirmado com estudos de fluxo de oxidação de gordura de fibroblasto cutâneo indicativo de CACTD ou CPT2D com atividade leucocitária de CPT2 sendo normal (93% de atividade de CPT2 em relação aos controles.) Estudos moleculares subsequentes indicaram c.326 + 1 delG mutação e c.50G > C variante de significância desconhecida de SLC25A20. Não foram realizadas medições contemporâneas de cetonas à beira do leito.

Table 1 Energy delivery for each case per day of admission in intensive care, separated as IV (intravenous) and estimated food energy and total for case 1a, CACTD, 1b HMGCL2D and 1c CPT2D. A necessidade energética estimada para neonatos e lactentes é de 100 Kcal / Kg / dia e para o caso adolescente 1B aproximadamente 50 Kcals / Kg / dia

Case 2

Case 2 foi a segunda criança do sexo masculino de pais eslovacos não linguísticos. Ele teve um parto e uma infância sem problemas, apresentando após quatro meses com hipoglicemia após a mudança do leite materno para a fórmula. HMGCL2D foi diagnosticado com base na bioquímica típica, incluindo a elevação bruta do 3-hidroxi-3-metiliglutarato urinário. Ele foi estabilizado em uma dieta pobre em proteínas e gordura, mas foi perdido para acompanhamento a partir de 1 ano de idade até os 16 anos de idade. Nesta idade, frequentou a educação normal com resultados normais. Apresentou-se ao serviço de emergência local após 48 h de vómitos persistentes e foi internado no hospital com letargia, desorientação e fala arrastada. A avaliação de base observou que ele tinha taquicardia, taquipneia e um núcleo de temperatura de 34,7 graus centígrados. A sua Escala de Coma de Glasgow (GCS) era de 15. A bioquímica inicial demonstrou pH 7,12; Bicarbonato de 6,8 mmol/L (18∙0-24∙0), lactato de 16 mmol/L (0-2∙0), Excesso de Base – 20 (- 2∙0 a + 2∙0), Lacuna de Anion 29 mmol/L (8-18) com glicemia de 2 mmol/L (3,0-5,5). O nível de Acetoacetato foi subsequentemente reportado como 0,07 mmol/L (0,05-0,15) e beta-hidroxibutirato 0,01 mmol/L (0,03-3,0). Ele foi ressuscitado com dextrose e bolus salinos normais, tratado com antibióticos e agentes antivirais e mantido com 5% de fluidos de manutenção de dextrose. No segundo dia de internação seu nível de consciência deteriorou-se com um GCS de 9, sendo incapaz de seguir comandos. Tinha três batimentos de clonagem no lado direito e respostas plantares extensoras bilaterais. As pupilas foram notadas a reagir de forma lenta. Uma tomografia cerebral mostrou hipodensidade de matéria branca confluente e evidência de pequenos ventrículos consistentes com pressão intracraniana significativamente elevada. A amônia sérica foi elevada em 455 μmol/L (< 50). Devido à neurologia comprometida, os fluidos intravenosos foram restritos a 50 mls/kg/dia, mas foram alterados para 10% de dextrose. O comprometimento neurológico adicional ocorreu no terceiro dia, quando ele tinha pupilas fixas e dilatadas bilateralmente de 7 mm de diâmetro. A TC de repetição cerebral revelou edema cerebral agravado (Fig. 2a). Um parafuso trans-craniano foi aplicado cirurgicamente com uma pressão de abertura de 30 mmHg. 600 mg/kg/dia de S DL-3-OHB foi iniciada no quarto dia de internação hospitalar em conjunto com tentativas de fornecer nutrição enteral de maior energia, conforme indicado na Tabela 1b. A medida de etoacetato aumentou para 0,11 mmol/L e beta-hidroxibutirato para 0,08 mmol/L. A pressão intracraniana continuou a flutuar durante os três dias seguintes, mas ele gradualmente começou a se recuperar, auto-ventilando no ar ao vinte e quatro dias e recebendo alta para casa de forma ambulatória independente ao sessenta e três dias. A ressonância magnética do cérebro indicou que ele tinha sofrido extenso enfarte de circulação posterior, presumivelmente devido à hérnia no forame magno à pressão, e ele continua a ter cegueira cortical completa. Extensas anormalidades de matéria branca foram demonstradas na época de sua apresentação e persistiram três anos depois, em repetidas varreduras (Fig. 2b e c). O restante de sua neurologia permanece normal aos 24 anos.

Case 3

Case 3 é o primeiro filho de pais não-consanguíneos da Síria. Ela foi diagnosticada com 3 semanas de idade após os resultados do rastreio de recém-nascidos limítrofes indicativos de CACTD ou CPT2D, altura em que estava a prosperar com o aleitamento materno exclusivo. Foi iniciado o fibroblasto cutâneo, a enzimologia das células brancas e testes genéticos e posteriormente foi confirmada a CPT2D, com atividade leucocitária de 3% em relação aos controles. O bebê recebeu alta em um regime de alimentação compreendendo 1/3 da energia total do MCT e 2/3 da mamada. Aos três meses de idade, durante um período de 48 horas, o bebé começou a recusar as mamadas a biberão baseadas no MCT. Na manhã da admissão, o bebê teve dois vômitos durante um período de seis horas e foi aconselhado a comparecer ao departamento de emergência (DE). Ela foi avaliada na DE para ser letárgica, mas alerta, com a freqüência cardíaca de 140 batimentos por minuto (BPM) e temperatura central de 37 graus. Sua gasometria venosa demonstrou um nível de glicose no sangue total de 1∙5 mmol/L, pH 7∙40, pCO2 27 mmHg e excesso de base de – 7∙1 Ela foi tratada com dois bolus consecutivos de 2 ml/kg 10% de dextrose e colocada em 150% de manutenção padrão 10% de dextrose e soro fisiológico normal. Duas horas após a admissão tornou-se subitamente flácida e não responde à dor com uma temperatura central de 32∙6 graus e frequência cardíaca de 100 BPM. As pupilas eram reativas, a fontanela não abaulada, mas havia clonagem sustentada > 15 batimentos bilaterais. A glicemia venosa total estava normal em 6∙6 mmol/L com amônia sérica subseqüentemente relatada como 300 μmol/L (10-80). A medição do beta-hidroxibutirato à beira da cama foi < 0∙2 mmol/L e as medições contemporâneas de ácido graxo livre foram 3∙96 mmol/L com beta-hidroxibutirato de laboratório de < 0∙18 mmol/L (razão > 20 implicando hipocetose). O ecocardiograma realizado no setor de emergência mostrou hipertrofia septal discreta, sem disfunção cardíaca significativa. Apresentava evidência clínica de hepatomegalia. Após reanimação com fluido e uso empírico de antibióticos intravenosos, foi administrado 150 mg/kg/dose de S DL-3-OHB quatro horas, sendo a primeira dose administrada menos de três horas após o evento de hipotermia (Tabela 1c). Após doze horas e três doses de S DL-3-OHB, o bebê acordou e começou a sugar, sendo o exame neurológico normal após mais 24 h. Devido à rápida recuperação neurológica, a RM do cérebro foi adiada até um mês mostrando alguma proeminência no espaço extra-axial frontal, mas, de outra forma, estava normal (Fig. 3). Com um ano de idade, na última revisão, o desenvolvimento estava dentro dos limites da normalidade sendo capaz de puxar para ficar de pé e de pé com suporte, mas ela tem hipertonia periférica… No entanto, o prognóstico neurológico dela permanece guardado.