Oftalmopatia de Graves
US Pharm. 2011;36(4):20-28
A glândula tireóide facilita o crescimento e a maturação normais. Isto é conseguido através da manutenção de um nível de metabolismo nos tecidos que é ótimo para a função normal.1 Hipertireoidismo refere-se a um estado de excessiva disponibilidade do hormônio tiroidiano aos tecidos periféricos e é caracterizado por hipermetabolismo e níveis séricos elevados de hormônios livres da tireóide.2,3 Estima-se que 10% a 17% de todos os pacientes hipertireoidianos têm mais de 60 anos de idade.2 Em pacientes idosos hipertiróides com fibrilação atrial, há risco de embolização sistêmica e acidente vascular cerebral, particularmente naqueles com doença cardíaca comorbida.2 A apresentação clínica do hipertireoidismo pode ser dramática ou sutil, com muitos sintomas e sinais comuns semelhantes aos do excesso adrenérgico, como nervosismo, palpitações, aumento da sudorese, hipersensibilidade ao calor, perda de peso, fadiga, aumento dos movimentos intestinais e tremor.3 O diagnóstico dessa condição é feito clinicamente e com testes de função tireoidiana. O tratamento é baseado na causa do distúrbio.
Em idosos, entretanto, o início do hipertireoidismo pode se apresentar atipicamente. Referido como hipertireoidismo apático ou mascarado, os sintomas assemelham-se a depressão ou demência (TABELA 1).2,3 Este é especialmente o caso do bócio nodular tóxico; o bócio multinodular tóxico é mais comum na população geriátrica e tem sido relatado em aproximadamente 50% dos pacientes idosos com hipertireoidismo.2,3 Os idosos são mais propensos a apresentar fibrilação atrial, síncope, alteração do sensorium, insuficiência cardíaca e fraqueza.3,4 Alguns pacientes idosos com hipertireoidismo apático apresentam perda de peso, anorexia, náuseas, vômitos e constipação, ao invés dos clássicos sinais e sintomas gastrointestinais do hipertireoidismo, como perda de peso com aumento do apetite e trânsito intestinal rápido (ou seja, defecação freqüente).2 Em um estudo, a perda de peso foi notada como um grande achado diagnóstico em 80% dos pacientes com mais de 70 anos; especialistas indicam que o hipertireoidismo deve ser descartado como causa de perda de peso em idosos antes de avaliações amplas para doença gastrointestinal ou malignidade oculta.2
A maioria dos pacientes idosos não apresenta tremores ou exóftalmos, uma protrusão anormal do olho.3 Os sinais oculares observados em idosos são em grande parte devidos à estimulação adrenérgica excessiva e incluem olhar fixamente, retardo das pálpebras, retração das pálpebras e leve injeção conjuntival. Sintomas e sinais de hipertireoidismo em idosos podem envolver apenas um único sistema orgânico e, geralmente, remeter com sucesso o tratamento.3
Doença de Graves
Doença de Graves (bócio difuso tóxico), com o nome de Robert J. Graves, MD, é a causa mais comum de hipertireoidismo.3,5,6 Na terceira idade, a doença de Graves é uma causa comum de hipertireoidismo, mas outras etiologias são mais freqüentes.2 É classificada como um distúrbio auto-imune da tireóide em que as imunoglobulinas estimulantes da tireóide se ligam e ativam os receptores tirotropinos; a glândula tireóide cresce como resultado, fazendo com que os folículos tireoidianos sintetizem mais hormônio tiroidiano.6,7 A doença de Graves é caracterizada por hipertireoidismo (devido aos auto-anticorpos circulantes) e um ou mais dos seguintes: bócio, exofthalmos e dermopatia infiltrativa (também referida como mixedema prétibial) (TABELA 2).3,6 Pensa-se que esta condição pode representar um elemento de processos auto-imunes mais extensos que levam à disfunção de múltiplos órgãos em alguns pacientes.6 A doença de Graves está associada a outras condições, incluindo anemia perniciosa, vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, insuficiência adrenal autoimune, esclerose sistêmica, miastenia gravis, síndrome de Sjögren, artrite reumatóide e lúpus eritematoso sistêmico.8
As mulheres têm sete vezes mais probabilidade de desenvolver a doença de Graves do que os homens e o desenvolvimento da doença geralmente ocorre após os 20 anos de idade; outros fatores de risco incluem estresse, gravidez e tabagismo.9
OftalmopatiaInfiltrativa
OftalmopatiaInfiltrativa é uma marca registrada da doença de Graves e um desenvolvimento grave que é responsável pelos exoftalmos observados nesta doença.3,6 Manifestações oculares podem ocorrer anos antes, na época ou após a descoberta do hipertireoidismo e são chamadas de oftalmopatia de Graves. Aproximadamente 25% a 30% dos pacientes com doença de Graves possuem evidência clínica de oftalmopatia de Graves.6
Embora a causa dessa oftalmopatia seja desconhecida, seu mecanismo proposto é o desenvolvimento de inflamação autoimune retrobulbar secundária à liberação de citocinas, o espessamento da musculatura extra-ocular e o inchaço do conteúdo orbital.2 Essa condição é composta de duas fases: O estágio inflamatório, marcado por edema e deposição de glicosaminoglicano nos músculos extraoculares, e o estágio fibrótico, que é uma fase convalescente.6 Caracteristicamente, os pacientes apresentam irritação, lacrimejamento, dor orbital, fotofobia, aumento do tecido retro-orbital e exóftalmos; a infiltração linfocítica dos músculos extraoculares causa fraqueza dos músculos oculares, levando frequentemente à diplopia (visão dupla).3 A oftalmopatia de Graves melhora espontaneamente em 64% dos pacientes.6
Um exame oftalmológico completo é indicado se um paciente é sintomático; isto inclui um exame da retina e um exame da lâmpada de fenda realizado por um oftalmologista.6 Para seguir clinicamente o curso da oftalmopatia, é necessário medir campos de diplopia, fissuras das pálpebras, alcance dos músculos extraoculares, acuidade visual e proptose (abaulamento) para avaliação quantitativa.6 A injeção conjuntival e a quimiose (edema) são sinais de irritação corneana ou conjuntival.6 A consulta a um oftalmologista pode ser necessária para a proptose unilateral ou bilateral, para trabalhar outras etiologias para achados oculares além da doença de Graves, e para o acompanhamento da acuidade visual, prevenção da doença corneana e função da musculatura ocular.6 O curso desta doença é de progressão gradual ao longo de muitos anos em aproximadamente 10% a 20% dos pacientes, seguido de estabilidade clínica; a piora progressiva, com comprometimento visual em alguns, é observada em aproximadamente 2% a 5% dos pacientes.6
Tratamento
p> Recomenda-se que a oftalmopatia de Graves seja tratada colaborativamente por um endocrinologista e um oftalmologista. O tratamento pode requerer corticosteróides, radiação orbital e cirurgia.3 Embora a correção do hipertireoidismo seja importante para a oftalmopatia, os farmacêuticos devem observar que os antitireoidianos (por exemplo metimazol, propiltiouracil ) e a tiroidectomia não influenciam o curso da oftalmopatia; o tratamento com radioiodina pode exacerbar a oftalmopatia pré-existente, mas isso pode ser prevenido pelo tratamento com glucocorticóides.6
Ablação da tiróide: A longo prazo, a ablação da tireóide (isto é, com iodo radioativo I131) pode ser benéfica para a oftalmopatia devido à diminuição dos antígenos compartilhados pela tireóide e da órbita nas reações auto-imunes; é considerado o agente de escolha para a doença de Graves.6,10 Em geral, a melhora da oftalmopatia é vista com o tratamento do hipertireoidismo; entretanto, o hipotireoidismo deve ser evitado porque agrava a oftalmopatia.6
Medidas terapêuticas locais: Óculos de sol, manchas oculares, lágrimas e pomadas artificiais, colagem noturna dos olhos, prismas e elevação da cabeça à noite têm a capacidade de controlar sintomas e sinais em oftalmopatia leve a moderada.6
Glucocorticóides: Como indicado pelas evidências atuais, os glicocorticoides são a única classe de terapia medicamentosa que, sozinha ou combinada com outras terapias, tem um papel inequívoco no manejo da oftalmopatia de Graves.3 Tem sido demonstrado que os glicocorticoides reduzem a conversão de T4 para T3 e diminuem os níveis de hormônios da tireóide; o perfil de efeitos adversos da terapia com glicocorticóides a longo prazo, no entanto, torna-a pouco atraente para o tratamento a longo prazo do hipertireoidismo de Graves.6 Enquanto a prednisona tem sido usada habitualmente no tratamento da oftalmopatia de Graves, outros glicocorticoides em doses equipotentes também podem ser eficazes.6 O tratamento da doença ativa requer: 1) glucocorticoides em altas doses11; 2) radioterapia orbital; 3) ambos; ou 4) descompressão orbital.6 Em casos graves ou progressivos, os glicocorticoides na dose usual de 40 mg/dia podem ser introduzidos e devem ser continuados até que evidências observáveis de melhora e estabilidade da doença sejam alcançadas; um cone de dosagem é então iniciado e continuado por 4 a 12 semanas.6 Bons resultados também têm sido relatados com a terapia com glucocorticoides de pulso em altas doses.6
Radioterapia orbital: Com ou sem glicocorticóides, a radioterapia orbital pode ser tentada se não houver resposta à terapia na fase inflamatória; isto não aumenta o risco de tumores induzidos por radiação, cataratas e retinopatia (exceto em pacientes com diabetes com possível ou definitiva retinopatia).6 Embora o sucesso com a cirurgia com faca gama tenha sido alcançado em um número limitado de pacientes, estudos adicionais são necessários para validar esta modalidade.6
P> Tratamentos diversos e novos: Há utilidade limitada com terapia diurética para edema secundário ao ingurgitamento venoso da órbita.6 A avaliação de novos tratamentos inclui análogos de somatostatina ou imunoglobulinas intravenosas. Estudos com octreotídeo LAR (de ação prolongada, repetível) indicam benefício terapêutico conflitante ou marginal6,12,-14; infliximab tem sido relatado para tratar com sucesso um caso de oftalmopatia de Graves que ameaça a visão6,15; rituximab pode esgotar transitoriamente os linfócitos B e potencialmente suprimir a fase inflamatória ativa da oftalmopatia de Graves.6,16 Um estudo piloto multicêntrico prospectivo em pacientes com oftalmopatia de Graves de início recente sugere que a injeção peri-ocular de triamcinolona pode reduzir a diplopia e o tamanho dos músculos extra-oculares.6 Sintomas e proptose na fase inativa da oftalmopatia de Graves melhoraram com pentoxifilina, de acordo com um estudo prospectivo, randomizado.6
Cirurgia para Oftalmopatia
Geralmente, a cirurgia é realizada na fase fibrótica, quando o paciente é eutróide.6 É considerada uma opção terapêutica alternativa que é segura nos pacientes que têm oftalmopatia moderada a severa, não estão em conformidade com (ou não podem tolerar) medicamentos antitiróides, ou recusam ou não podem se submeter à terapia com radioiodíodos.6 A tireoidectomia (ou seja, quase total) tem pouco ou nenhum efeito sobre o curso da oftalmopatia.6 Muitas vezes é necessário realizar cirurgia extra-ocular muscular ou das pálpebras (ou seja reabilitativa); a cirurgia das pálpebras pode ser realizada para melhorar a exposição à ceratite.6
Hipertiroidismo subclínico
Hipertiroidismo subclínico, caracterizado pelo baixo hormônio estimulante sérico da tireóide (TSH) em pacientes com soro normal livre de T4 e T3 e ausência ou sintomas mínimos de hipertiroidismo, é muito menos comum que o hipotiroidismo subclínico. Indivíduos com TSH sérica <0,1 mU/L têm 1) maior incidência de fibrilação atrial, especialmente em idosos; 2) menor densidade mineral óssea; 3) aumento das fraturas; e 4) maior mortalidade.3 Os farmacêuticos devem observar que muitos pacientes com hipertireoidismo subclínico estão tomando L-tiroxina; uma redução na dosagem é o tratamento mais apropriado, a menos que o objetivo da terapia seja o câncer de tireóide ou nódulos.3 A terapia é indicada para pacientes com hipertireoidismo subclínico endógeno (soro TSH <0,1 mU/L), especialmente quando há evidência de fibrilação atrial ou redução da densidade mineral óssea. O iodo radioativo I131 é o tratamento usual.3 Em pacientes com sintomas mais leves, como nervosismo, um ensaio de terapia medicamentosa antitiróide (por exemplo, methimazole; é preferível ao PTU, pois pode ser administrado uma vez ao dia e tem um melhor perfil de efeito colateral) é considerado útil.3
Conclusão
Pacientes idosos freqüentemente apresentam sem sinais e sintomas clássicos de hipertireoidismo. Os farmacêuticos devem estar cientes do hipertireoidismo apático em idosos e como ele se compara ao hipertireoidismo em adultos mais jovens. A oftalmopatia infiltrativa, causadora de exoftalmos – uma marca da doença de Graves – deve ser reconhecida e tratada como um desenvolvimento grave da doença.
1. Finkel R, Clark MA, Cubeddu LX, et al, eds. Lippincott’s Illustrated Reviews: Farmacologia. 4ª ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2009:275-284.
2. Hershman JM, Hassani S, Samuels MH. Doenças da tiróide. In: Halter JB, Ouslander JG, Tinetti ME, et al, eds. Hazzard’s Geriatric Medicine and Gerontology. 6ª ed. Nova York, NY: McGraw-Hill; 2009:1287-1303.
3. Hipertireoidismo. Seção: Desordens endócrinas. Assunto: Perturbações da tiróide. Merck Manuals.com. Revisado em junho de 2008.www.merckmanuals.com/professional/sec12/ch152/ch152e.html. Acessado em 18 de março de 2011.
4. Monaghan MS, Kissinger JF, Archer J. Endocrine disorders: thyroid and adrenal conditions. In: Youngkin EQ, Sawin KJ, Kissinger JF, et al. Farmacoterapia: Um Guia de Cuidados Primários. Upper Saddle River, NJ: Pearson Prentice Hall; 2005:649-667.
5. Ellis H. Robert Graves: 1796-1852. Br J Hospital Med (Lond). 2006;67(6):313.
6. Yeung SJ, Habra MA, Chiu AC. Graves’s disease. eMedicine from WebMD. Medscape.com. Atualizado: 26 de Abril de 2010.http://emedicine.medscape.com/article/120619-print. Acessado em 18 de março de 2011.
7. Dorland’s Pocket Medical Dictionary. 28ª edição. Nova York, NY: Elsevier Saunders; 2009.
8. Cruz AA, Akaishi PM, Vargas MA, de Paula SA. Association between thyroid autoimmune dysfunction and non-thyroid autoimmune diseases. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2007;23(2):104-108.
9. Grave’s disease.www.MayoClinic.com. 7 de julho de 2009.www.mayoclinic.com/health/graves-disease/DS00181. Acesso 18 de março de 2011.
10. Sherman SI, Talbert RL. Doenças da tiróide. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, eds. Farmacoterapia: Uma Abordagem Fisiopatológica. 7ª ed. Nova York, NY: McGraw-Hill Inc.; 2008:1243-1263.
11. Macchia PE, Bagattini M, Lupoli G, et al. High-dose intravenous corticosteroid therapy for Graves’ ophthalmopathy. J Endocrinol Invest. 2001;24:152-158.
12. Dickinson AJ, Vaidya B, Miller M, et al. Double-blind, placebo-controlled trial of octreotide long-acting repeatable (LAR) in thyroid-associated ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(12):5910-5915.
13. Wemeau JL, Caron P, Beckers A, et al. Octreotide (formulação de liberação de longa ação) tratamento em pacientes com orbitopatia de Graves: resultados clínicos de um estudo de quatro meses, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:841-848.
14. Stan MN, Garrity JA, Bradley EA, et al. Ensaio aleatório, duplo-cego e controlado por placebo de octreotídeo de acção prolongada para o tratamento da oftalmopatia de Graves. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4817-4824.
15. Durrani OM, Reuser TQ, Murray PI. Infliximab: um novo tratamento para a oftalmopatia associada à tireoide que ameaça a visão. Órbita. 2005;24(2):117-119.
16. Salvi M, Vannucchi G, Campi I, et al. Treatment of Graves’ disease and associated ophthalmopathy with the anti-CD20 monoclonal anti-corpo rituximab: an open study. Eur J Endocrinol. 2007;156(1):33-40.