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Teratogênese causada pela deficiência de biotina
P>Apesar de a deficiência de biotina ser suficientemente grave para produzir queda de cabelo, dermatite ou disfunção do sistema nervoso central nunca ter sido relatada na gravidez humana, várias observações levantam a preocupação de que graus marginais de deficiência de biotina possam ser teratogênicos em humanos (7). Esta discussão fornece uma visão geral dos conhecimentos e achados atuais sobre o estado da biotina durante a gravidez humana e tenta relacionar os mecanismos potenciais da teratogênese causada pela deficiência de biotina (Fig. 1).
Relação da deficiência de biotina durante a gravidez com a teratogênese. A biotina é catabolizada a uma taxa aumentada durante a gravidez e a absorção pelo intestino pode estar prejudicada, levando ao esgotamento da biotina materna. A deficiência de biotina fetal é mais grave que a materna, levando à redução da biotinilação das carboxilases dependentes de biotina e à redução da atividade da carboxilase. Além disso, a deficiência de biotina pode reduzir a biotinilação histonal, que muitos alteram a expressão gênica e causam um aumento da freqüência de retrotransposições. A contribuição dessas 2 ações para a teratogênese está sendo estudada em vários laboratórios em todo o mundo.
A deficiência de biotina é teratogênica em várias espécies animais em graus de deficiência que não produzem achados físicos em animais prenhes, incluindo galinhas, perus e camundongos (8). A deficiência de biotina causa fissura labial e fenda palatina e prejudica o crescimento ósseo longo esquelético em camundongos. O fraco transporte placentário humano de biotina pode predispor à deficiência de biotina fetal humana. Estudos do nosso laboratório e outros (9,10) forneceram evidências de que o transporte de biotina através da placenta humana é lento e não gera um gradiente materno-fetal substancial.
Atividade reduzida das enzimas dependentes de biotina acetil-CoA carboxilase (ACC)4 I e II e propionil-CoA carboxilase (PCC) podem causar alterações do metabolismo lipídico e teoricamente levar a uma síntese deficiente de PUFA e prostaglandinas. A deficiência de ácido araquidônico e a deficiência de prostaglandinas são teratogênicas. Por exemplo, os efeitos teratogênicos dos glicocorticóides ou fenitoína (Dilantina), que causam fenda palatina em cepas sensíveis de camundongos (11,12) agem, pelo menos em parte, via deficiência de ácido araquidônico e deficiência de prostaglandina. Atuando através da proteína inibitória fosfolipase A2, os glicocorticóides e a fenitoína inibem a liberação mediada pela fosfolipase A2 de ácido araquidônico dos fosfolipídios de membrana (13). Esta deficiência de ácido araquidônico leva a uma síntese deficiente de produtos de prostaglandina na via da ciclo-oxigenase (por exemplo, prostaglandina E2) que são necessários para o crescimento adequado da placa palatina, elevação e fusão. O ácido araquidônico administrado por via subcutânea à barragem do rato reduz pela metade a incidência de glucocorticóide e teratogênese de fenitoína. Redução similar na teratogênese é causada pelo ácido araquidônico fornecido na cultura fetal (14). Além disso, os inibidores da ciclo-oxigenase (por exemplo, indometacina, aspirina, fenilbutazona) em altas doses em cultura fetal causam fenda palatina diretamente; em doses mais baixas, revertem os efeitos amelhorantes do ácido araquidônico (15). Estudos de Watkins et al. (16) mostraram que os defeitos esqueléticos em pintos com deficiência de biotina são causados por desarranjos do metabolismo de ácidos graxos (n-6), particularmente a redução da metafisina prostaglandina E2. Os efeitos na composição de ácidos graxos ósseos e cartilagens são provavelmente relevantes para os mamíferos em geral e para o feto humano em particular. Em lactentes (17) e ratos (18,19) deficientes em biotina, foram relatadas anomalias na composição e metabolismo dos ácidos gordos (n-6). Além disso, em um estudo de interação dietética realizado em ratos (20), a suplementação de PUFA preveniu quase completamente as manifestações cutâneas da deficiência de biotina.
Efeitos na expressão gênica poderiam estar agindo sinergicamente ou no lugar de efeitos na atividade carboxilase para mediar os efeitos teratogênicos da deficiência de biotina. Como relatado por Zempleni (21), a deficiência de biotina diminui a abundância de K12-biotinylated histone H4 (K12BioH4) e K9-biotinylated histone H2A (K9BioH2A) em retrotransposições humanas e animais. A diminuição da abundância de histonas biotiniladas nestes loci aumenta a atividade transcripcional de retrotransposões, a produção de partículas virais e a freqüência de retrotransposições e anormalidades cromossômicas. Ele levantou a hipótese de que a instabilidade genômica em ratos com deficiência de biotina e seres humanos pode ser responsável por malformações fetais.
Sejam quais forem os mecanismos em nível celular e molecular, Zempleni e Mock (8) revisaram as fortes evidências, incluindo as observações pioneiras de Watanabe, de que a deficiência de biotina materna é altamente teratogênica em ratos em graus de deficiência que não produzem sinais ou sintomas na mãe do rato.
Num estudo do nosso grupo em ratos CD-1 (22), o estado da biotina materna foi controlado através de dietas de alimentação com conteúdo variável de clara de ovo. Este e outros estudos com animais aqui descritos foram individualmente aprovados pelo Comitê de Cuidados e Uso Animal da Universidade do Arkansas para Ciências Médicas.
Embora não tenham aparecido sinais evidentes de deficiência nas mães, a excreção de biotina diminuiu e a excreção de ácido 3HIA (3HIA) aumentou com o aumento das concentrações de clara de ovo; as taxas de palato fendido e hipoplasia de membros aproximaram-se de 100% nas concentrações de clara de ovo >5%. Foram utilizadas as 3 dietas de controle a seguir: 1) dieta de roedores não purificada, 2) 0% de clara de ovo, e 3) uma dieta de 25% de clara de ovo suplementada com biotina suficiente para ocupar todos os sítios de ligação à biotina e ainda fornecer o excesso de biotina livre. Todos os 3 grupos apresentaram baixas taxas de malformações semelhantes (<3%).
Estado de biotina fetal correlacionado significativamente com o estado de biotina materna como julgado pela atividade de biotina hepática e PCC; entretanto, a atividade de PCC em fetos deficientes foi reduzida para ∼20% das represas deficientes. Numa investigação subsequente do mecanismo de redução da atividade de carboxilase em fetos e mães (23), uma dieta de 5% de claras de ovo produziu a alta incidência esperada de malformações sem sinais evidentes de deficiência nas mães. Em barragens deficientes, as abundâncias de holocarboxilase hepática para ACC hepática, carboxilase piruvada, PCC e β-metilcrotonil-CoA carboxilase (CCM) foram apenas metade das de barragens suficientes; em fetos deficientes, as abundâncias de holocarboxilase hepática foram <10% de fetos suficientes. Para ACC, PCC, CCM e holocarboxilase sintetase, as abundâncias de mRNA não foram diferentes entre fetos deficientes e fetos ou barragens suficientes. As reduções observadas na atividade de carboxilase biotinilase e na coexistência de massa com expressão gênica normal para as carboxilases suportam um mecanismo no qual a deficiência de biotina materna resulta na falta de biotina adequada para as apocarboxilases biotinilase no feto, apesar da expressão normal dos genes que codificam as apocarboxilases e a holocarboxilase sintetase. A relativa preservação das atividades da carboxilase materna sugere que a quantidade limitada de biotina disponível para as proteínas biotinilato é seqüestrada no fígado da mãe. Ao contrário de sua capacidade de procurar vários outros micronutrientes, o feto de rato parece ser um parasita ineficiente da biotina da barragem.