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Memória permite armazenar e recuperar informação após segundos a anos e é essencial para a vida diária. Esta edição da Biologia Atual dá uma ampla olhada na biologia da memória. Não existe uma definição universal de memória, mas consideramos o termo para se referir a mudanças duradouras nos mecanismos de comportamento baseadas na experiência anterior com o input ambiental; o foco aqui é em sistemas específicos de plasticidade, métodos que os organismos têm evoluído para reter informação que pode ser útil em um momento posterior. Na prática, a memória está em evidência quando algum resultado observado no ponto B pode ser atribuído a uma experiência de entrada anterior no ponto A. O desenho habitual necessário para colocar essa atribuição em terreno sólido é o seguinte. Um grupo de indivíduos recebe entrada X no ponto de tempo A, enquanto outro grupo não recebe (ou melhor, recebe alguma entrada Y não relacionada). Em seguida, após um atraso, o desempenho no momento B depende da memória se os indivíduos do primeiro grupo tiverem um desempenho diferente dos do outro grupo. Note que outras explicações potenciais para a mudança no desempenho do primeiro grupo, tais como lesões e doenças, devem primeiro ser descartadas, com grupos de controle adicionais se necessário; além disso, se a mudança de comportamento não ocorrer no primeiro grupo, não indica necessariamente a ausência de aprendizagem – os sujeitos devem ser mostrados para atender à entrada X. Um exemplo diário: não comprar flores para um cônjuge por ocasião de um aniversário de casamento pode levar a conseqüências desagradáveis associadas, de modo que comprar flores a cada ano se torna algo a ser lembrado. (Misericordiosamente, algumas situações podem render aprendizagem de um único julgamento!) Um dos grandes desafios da ciência é compreender os mecanismos biológicos que suportam a memória.

Esta edição contém uma visão expansiva da biologia da memória. A cobertura inclui uma ampla gama de phyla e espécies – desde bactérias (Escherichia coli) a plantas (Arabidopsis) e animais, incluindo invertebrados – Drosophila, insetos fedorentos, vespas e formigas – e vertebrados – ratos, ratos, macacos e pessoas; de níveis biológicos de análises – regulação gênica, transdução de sinal, mudanças celulares/sinápticas, formação de redes neurais (biológicas e sintéticas) e alterações na atividade cerebral regional; e de encarnação – alterações codificadoras de bactérias em seu ambiente bioquímico, plantas registrando diferenças anuais na duração de episódios sazonais de frio e calor, construção de circuitos de memória sintética, adaptações dos sistemas imunológicos que permitem uma maior capacidade de resposta aos antígenos após exposição posterior, visando assim os patógenos sem atacar o resto do corpo e, é claro, o armazenamento de informações pelo sistema nervoso central. Além disso, a questão ilustra a impressionante convergência de conhecimento sobre processos cognitivos fundamentais em animais humanos e não humanos que tem ocorrido durante as últimas quatro décadas. Esta convergência deve facilitar o desenvolvimento de modelos animais de memória que podem ajudar a resolver mistérios fundamentais sobre a biologia da memória. Em última análise, nossa capacidade de aproveitar todo o potencial desses modelos animais repousa na rocha da evolução, o certo conhecimento de que o cérebro, não excetuando o cérebro humano, evoluiu, assim como nossos outros órgãos.

Progresso no sentido de compreender a biologia da memória pode ser auxiliado pelo primeiro desentendimento de algumas distinções básicas. Uma distinção clássica é a da aprendizagem e do desempenho. Muitos fatores podem influenciar o desempenho em um teste, incluindo alguns dos mesmos fatores que influenciam a aprendizagem. Uma solução comum para este problema clássico é variar as entradas no momento inicial e empregar um teste comum para avaliar a aprendizagem. Os fatores de desempenho são equacionados empregando o teste comum, portanto é uma aposta segura atribuir as diferenças de desempenho no teste à aprendizagem que ocorreu em conseqüência dos diferentes inputs. Outra distinção comum é entre aprendizagem e memória. A aprendizagem é o processo de aquisição de nova informação, enquanto que a memória envolve a retenção de informação específica durante um atraso. Curiosamente, embora esta distinção pareça ser graduada, mecanisticamente, nos sistemas nervosos centrais, Stock e Zhang fornecem evidências de que a aprendizagem e a memória são processos molecularmente separados em bactérias. Isto levanta a intrigante questão do propósito funcional subjacente à evolução da aprendizagem graduada e processos de memória nos sistemas nervosos.

Memória vem em muitas formas. As primeiras abordagens ao estudo da memória centraram-se na retenção de informação que era sobre elementos fixos. Por exemplo, aprender que o elemento X está associado ao elemento Y representa uma forma clássica de aprendizagem. A abordagem clássica continua a despertar interesse. No entanto, as abordagens mais recentes focalizam-se na memória específica do item. Por exemplo, uma série de itens pode ser apresentada sequencialmente ou simultaneamente, seguida por um atraso e uma avaliação subsequente da memória para qualquer item da série.

Uma questão central na biologia da memória é a medida em que os mecanismos subjacentes são compartilhados entre as espécies. A resposta a esta pergunta parece ser que, em um grau notável, os mecanismos moleculares e celulares básicos da memória têm sido conservados durante a evolução. Um exemplo fascinante de tal conservação é descrito por Song et al. na sua revisão sobre vernalização, um fenómeno semelhante ao da memória observado em plantas em que a exposição de uma planta ao frio prolongado acelera a sua floração durante a sua posterior exposição a condições quentes, por exemplo durante a Primavera. A vernalização na planta Arabidopsis thaliana é realizada através da modulação da expressão do gene repressor floral FLOWERING LOCUS C (FLC). Durante um período frio, a expressão do FLC é gradualmente desregulada via repressão epigenética, e esta repressão persiste quando as plantas retornam a temperaturas mais quentes. Curiosamente, com períodos mais longos de frio, as mudanças repressivas epigenéticas na cromatina FLC acumulam-se progressivamente, de modo que, durante um período subsequente de temperaturas mais quentes, a floração das plantas é acelerada, sendo esta aceleração quantitativamente proporcional à acumulação das mudanças epigenéticas. Song et al. salientam que os mecanismos específicos subjacentes à vernalização na Arabidopsis têm paralelos na Drosophila e nos mamíferos, e especulam que o acúmulo de memória epigenética pode desempenhar um papel geral na memória. Dada a crescente apreciação da importância dos mecanismos epigenéticos na formação e manutenção da memória em animais, esta ideia é provavelmente correcta.

Outro exemplo notável de conservação dos mecanismos de memória é a ubiquidade dos receptores N-metil-D-aspartate (NMDA) no reino animal. O principal candidato a um mecanismo sináptico de aprendizagem e memória em mamíferos é a potenciação a longo prazo (LTP), que é mediada pela ativação de receptores NMDA pós-sinápticos (ver ). No entanto, os receptores NMDA não são exclusivos dos mamíferos; os sistemas nervosos dos animais, desde vermes nematódeos a lesmas a moscas a peixes, todos possuem receptores NMDA, e os animais não mamíferos também exibem formas de aprendizagem e memória dependentes do receptor NMDA .

Onde todos os animais parecem compartilhar uma biologia celular de memória comum, a medida em que os processos mnemônicos básicos subjacentes à memória são compartilhados entre espécies muito diversas é incerta. O fenômeno da consolidação da memória ilustra este ponto. A consolidação da memória no cérebro dos mamíferos ocorre em dois níveis, o nível celular/sináptico e o nível dos sistemas. Os mecanismos de consolidação da memória a nível celular/sináptico são bastante bem compreendidos; estes incluem a activação de várias quinases proteicas ou fosfatases proteicas, que por sua vez podem desencadear a síntese proteica e a transcrição ou repressão de genes. Os produtos moleculares desta síntese proteica e transcrição/repressão gênica intermediam o fortalecimento e crescimento, ou o enfraquecimento e retração, das sinapses; o resultado final é a modificação persistente dos circuitos neurais no sistema nervoso de um animal que constitui a memória.

Os mecanismos de consolidação a nível celular/sináptico parecem ser universais entre os animais; por exemplo, a ativação do fator de transcrição proteína de ligação do elemento de resposta cíclica AMP (CREB) é um passo necessário na consolidação a nível celular/sistemas de muitas formas de memória invertebrada e vertebrada. Como discutido por Preston e Eichenbaum , entretanto, a consolidação de algumas memórias no cérebro dos mamíferos envolve, além disso, uma transferência de informação dependente do tempo de uma região cerebral, o hipocampo, para outra, o córtex pré-frontal medial. A razão funcional para essa transferência de informação não é clara, assim como não está claro se a transferência é permanente, como proposto por alguns, ou se, ao invés disso, como argumentam Preston e Eichenbaum, as memórias podem residir permanentemente em ambas as regiões, permitindo assim que as duas representações de memória interajam sob algumas circunstâncias. O propósito desta interação pós-aprendizagem entre o hipocampo e o córtex pré-frontal medial, segundo Preston e Eichenbaum , é a formação de ‘esquemas’ de memória, que dão ao animal a capacidade, por exemplo, de resolver conflitos entre novos eventos e memórias antigas.

Independentemente disso, atualmente a evidência para a consolidação em nível de sistemas em memória invertebrada é escassa (mas veja ). Outra disjunção potencial entre processos mnemônicos de vertebrados e invertebrados diz respeito ao papel do sono na consolidação da memória. Conforme revisto por Abel e colegas, o sono é crítico para a consolidação de muitas formas de memória em mamíferos. De forma impressionante, os registros eletrofisiológicos de neurônios de uma única ‘célula de lugar’ no hipocampo de ratos durante uma experiência de aprendizagem espacial e durante o sono não-REM imediatamente após tal aprendizagem mostraram que os neurônios exibem padrões semelhantes de disparo durante a aprendizagem e o sono. Esta descoberta levou à idéia de que os padrões de atividade hipocampal induzidos pela aprendizagem são ‘reproduzidos’ durante o sono não-REM e que esta reativação hipocampal tem um papel na consolidação da memória. (A repetição da atividade neuronal relacionada à aprendizagem durante o sono também tem sido relatada para a aprendizagem vocal em pássaros cantores). Se um processo semelhante ocorre em invertebrados não é conhecido. O comportamento de sono tem sido observado em invertebrados, particularmente Caenorhabditis elegans e Drosophila. Além disso, o sono tem sido relatado recentemente como sendo crucial para uma forma de memória de um dia na mosca. Entretanto, a reativação de padrões específicos de atividade neural induzida pelo aprendizado durante o sono ainda não foi documentada em um invertebrado. Além disso, a evidência da presença de um estado de sono em alguns invertebrados que são inequivocamente capazes de aprender, como moluscos, é equívoca.

Além de seu fascínio intelectual intrínseco, a questão de como os processos neurais da memória são conservados evolutivamente é interessante para os neurobiólogos por duas outras razões principais, uma prática, a outra ética. Os neurobiólogos tendem a ser reducionistas na sua abordagem ao comportamento e cognição. Se for possível demonstrar que um organismo neurobiologicamente simples e experimentalmente rastreável, como C. elegans, exibe a forma idêntica de memória – digamos, habituação – como um macaco, a maioria dos neurobiologistas interessados nessa forma de memória provavelmente escolheria trabalhar no animal mais simples. (Animais mais simples também tendem a ser mais baratos, uma vantagem não inconsequente nestes tempos de redução do financiamento extramural para a pesquisa). Com respeito às considerações éticas, é difícil justificar tirar a vida de um macaco ou de um rato se se pode usar um caracol, por exemplo, para estudar um determinado fenómeno relacionado com a memória.

Muitos tipos de aprendizagem e memória de ordem superior só podem ser estudados em mamíferos, no entanto, e em alguns casos, talvez, apenas em humanos. Assim, Collett et al. concluem que os insetos não usam mapas cognitivos, apesar da impressionante exibição da navegação espacial por algumas espécies de insetos. Em contraste, Templer e Hampton revisam evidências de que elementos críticos da memória episódica, o sistema de memória que armazena experiências pessoais únicas do passado, são compartilhados por humanos e não-humanos, como ratos e macacos. O desenvolvimento de modelos animais convincentes de memória episódica é valioso; da perspectiva de um neurobiólogo experimental, os humanos são talvez os menos atraentes de todos os sujeitos, tanto por causa da complexidade insuperável de seus cérebros como pela relativa crueza das ferramentas experimentais disponíveis para estudar cérebros humanos. (Apesar destes significativos impedimentos científicos, alguns dos mais importantes avanços intelectuais na compreensão da memória (por exemplo, ) vieram de estudos de pessoas.)

O desenvolvimento de modelos animais válidos de memória é importante porque tais modelos têm um potencial significativo para a pesquisa translacional para melhorar os resultados, por exemplo, as deficiências na memória que ocorrem à medida que envelhecemos e como consequência de doenças. Uma série de síndromes amnésicas em humanos incluem déficits proeminentes na memória episódica. Pessoas com doença de Alzheimer (DC), por exemplo, exibem profundos déficits na memória episódica. Eventualmente e inevitavelmente, os pacientes que sofrem da doença de Alzheimer sofrem uma profunda perda da função cognitiva, incluindo a incapacidade de reconhecer até mesmo os amigos e familiares mais próximos. Além da DA, a memória episódica também é prejudicada em uma série de distúrbios, incluindo lesões do lobo frontal, doença de Huntington, leve comprometimento cognitivo, envelhecimento normal, esquizofrenia e acidente vascular cerebral. O impacto social dos distúrbios de memória é espantoso. Além dos enormes custos pessoais e emocionais que tais distúrbios acarretam, eles custam à economia dos EUA aproximadamente 200 bilhões de dólares anualmente. As consequências financeiras e sociais dos distúrbios de memória devem aumentar à medida que a população de idosos aumenta. Atualmente, há aproximadamente 5,4 milhões de americanos com DA; estima-se que 6,7 milhões terão a doença até 2025 e 11-16 milhões até 2050 . Uma melhor compreensão dos mecanismos da memória e das perturbações da memória pode, em última análise, reduzir tanto os custos crescentes dos cuidados de saúde como o sofrimento desnecessário na doença. Observe que mesmo pequenas melhorias na retenção da função cognitiva podem ter enormes impactos sobre o bem-estar, o engajamento social e a produtividade ao diminuir os custos dos cuidados de saúde e dos cuidados de longo prazo.

A maior parte das pesquisas com modelos animais da DA avalia apenas aspectos gerais da aprendizagem e da memória, e, portanto, a relevância translacional das deficiências da memória episódica na DA é incerta. Este é um problema significativo e generalizado porque uma variedade de abordagens à modelagem da DA parece promissora nos estágios iniciais dos testes pré-clínicos, apenas para falhar nos testes clínicos subsequentes . Por exemplo, pelo menos 20 compostos forneceram evidências preliminares de benefícios em estudos pré-clínicos de AD e estudos clínicos de fase II, mas não conseguiram mostrar sucesso consistente em estudos clínicos de fase III, que ocorre em 40-50% dos compostos testados. Exemplos recentes incluem candidatos a medicamentos que falharam por falta de eficácia em ensaios clínicos da fase II (AZD-103, bapineuzumab) e na fase III (atorvastatina, fenserina, rosiglitiazona, tarenflurbil, tramiprostate). Este problema é ainda agravado porque os ensaios pré-clínicos e clínicos mal sucedidos não são frequentemente publicados. É importante ressaltar que nossa compreensão dos fundamentos moleculares da DA, por exemplo, superou em muito nossa capacidade de modelar os tipos de deficiências cognitivas observadas clinicamente. A capacidade de traduzir com sucesso de animais para humanos será melhorada pelo desenvolvimento de abordagens que incluem a modelagem das deficiências específicas de memória observadas em populações clínicas em vez de avaliações gerais de memória (por exemplo, memória espacial) que não são especificamente prejudicadas na DA.

Além das deficiências de memória devidas a anormalidades moleculares – como as placas amilóides e os emaranhados neurofibrilares da DA – e lesões cerebrais, as pessoas sofrem de distúrbios, particularmente o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) e a dependência de drogas, que são causados por uma hiper-ativação anormal dos processos relacionados à memória. Dois desenvolvimentos recentes na nossa compreensão dos mecanismos de manutenção da memória são particularmente promissores para o tratamento do TEPT e de outros distúrbios de memória superestimulada. O primeiro, descrito na cartilha de Alberini e LeDoux , é o reconhecimento de que a reativação de uma memória consolidada por um estímulo que lembra ao animal a experiência de aprendizagem original (este é tipicamente o estímulo condicionado em um paradigma clássico de condicionamento) pode desencadear um novo ciclo de consolidação (“reconsolidação”); a reconsolidação induzida pela reativação de uma memória depende de muitos dos mesmos processos, particularmente a síntese de proteínas, que são necessários para a consolidação original da memória. (No entanto, os mecanismos de consolidação e reconsolidação originais diferem em certos aspectos). As evidências indicam que quando as memórias passam por uma reconsolidação bem sucedida, elas se fortalecem. Por outro lado, se a reconsolidação for interrompida (por exemplo, através da administração de um inibidor de síntese protéica a um animal logo após um estímulo de lembrete), a memória é enfraquecida ou totalmente eliminada.

Assim, as memórias consolidadas não são imutáveis como se acreditava anteriormente; pelo contrário, são dinâmicas e potencialmente bastante lábil. A função da reconsolidação parece ser a de proporcionar a capacidade de responder com flexibilidade a um ambiente em constante mudança; a reconsolidação permite ao organismo atualizar suas memórias, seja fortalecendo-as ou enfraquecendo-as, sem ter que se submeter à reexposição à situação de aprendizagem original. A recente descoberta (ou mais corretamente, a redescoberta) da reconsolidação levou a uma tentativa de colocar os processos de reconsolidação em uso clínico para tratar o TEPT. Duas drogas que têm sido utilizadas em pacientes humanos em protocolos de reconsolidação em tentativas de enfraquecer memórias traumáticas são o propranolol, um antagonista do receptoradrenérgico β (a noradrenalina tem sido implicada na reconsolidação da memória em ratos) e a rapamicina (ou sirolimus), um inibidor da síntese protéica. Infelizmente, nenhuma intervenção farmacológica tem sido bem sucedida, talvez porque eventos altamente traumáticos podem ter consequências em humanos que não são imitadas em estudos laboratoriais de ratos e ratos.

Um segundo grande avanço no nosso conhecimento da manutenção da memória, não representado na presente edição, tem sido a evidência de que uma isoforma constitutivamente ativa da proteína quinase C (PKC) conhecida como PKMζ pode desempenhar um papel crítico na manutenção da memória. PKMζ mRNA é formado a partir de emendas alternativas do gene para o atípico PKCζ; o PKMζ mRNA é então transportado para dendritos, onde pode ser traduzido localmente por estimulação sináptica relacionada à aprendizagem, particularmente a estimulação que induz LTP . A proteína PKMζ carece de um domínio regulador e, portanto, sua atividade normalmente não pode ser inibida (daí sua atração como molécula de manutenção de memória); no entanto, inibidores farmacológicos do PKMζ estão disponíveis. Muitos estudos mostraram que a inibição do PKMζ parece apagar memórias consolidadas, assim como o LTP estabelecido . Mas nem todas as formas de memórias consolidadas são susceptíveis de perturbação pela inibição do PKMζ . Além disso, a especificidade dos inibidores que têm sido utilizados para bloquear a atividade do PKMζ foi recentemente questionada (discutida em ). Finalmente, atualmente não há como garantir a precisão das ações de enfraquecimento da memória do PKMζ; em princípio, memórias não traumáticas e traumáticas seriam apagadas indiscriminadamente através da inibição da atividade do PKMζ no cérebro. Esses fatos sugerem que a manipulação da atividade do PKMζ dificilmente será clinicamente útil num futuro próximo.

O grande desafio de entender os mecanismos biológicos que suportam a memória está se desdobrando durante uma era dourada de pesquisa em neurociência. Uma perspectiva para o futuro é o objetivo de integrar uma profunda compreensão dos mecanismos biológicos com modelos sofisticados de cognição humana. Por exemplo, há evidências crescentes de que aspectos específicos da memória humana podem ser modelados em animais não humanos, incluindo processos como memória episódica, memória declarativa e memória prospectiva (“lembrar para lembrar”). A combinação destas abordagens com novos conhecimentos sobre a biologia da memória tem o potencial não só de iluminar alguns mistérios profundos da mente, mas também de fazer avançar a investigação translacional que pode, em última análise, fomentar o desenvolvimento de abordagens terapêuticas para graves distúrbios cognitivos humanos. Outro motivo de otimismo é o rápido progresso nas metodologias experimentais disponíveis para o estudo da memória. Por exemplo, ferramentas optogenéticas permitem agora a expressão direccionada de indicadores de cálcio, ou canais de iões de luz, receptores neurotransmissores e bombas de iões, em tipos específicos de neurónios; os investigadores podem assim monitorizar opticamente, ou manipular remotamente, a actividade dos neurónios em animais intactos enquanto os animais estão de facto a aprender ou a recordar uma experiência aprendida (ver por exemplo ). Estes e outros desenvolvimentos apontam para um futuro brilhante para a pesquisa sobre como os cérebros armazenam e recuperam informações sobre o passado.