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DISCUSSÃO

Muitos estudos examinando as características clínicas e patológicas de pacientes jovens com CRC não discernem aqueles que têm fatores de risco genético conhecidos daqueles que não têm. No presente estudo visamos caracterizar as características clínicas e patológicas de uma população única de pacientes jovens com CRC que não tinham fatores de risco conhecidos no momento do diagnóstico. Os principais achados de nosso estudo são que a maioria dos pacientes jovens com CRC eram sintomáticos no momento da apresentação, tinham predominantemente lesões do lado esquerdo (reto e cólon esquerdo) e se apresentavam em um estágio relativamente tardio em sua doença.

As características clínicas na apresentação em nossa coorte são semelhantes àquelas encontradas em outras séries publicadas sobre CRC de jovens. Em uma revisão de 55 artigos examinando pacientes com CRC com idade inferior a 40 anos, O’Connell e colegas14 descobriram que os 2 sintomas mais comuns na apresentação foram sangramento retal (46%) e dor abdominal (55%). Em nossa população, os pacientes com câncer retal mais comumente apresentavam sangramento retal e mudança nos hábitos intestinais, enquanto os pacientes com câncer de cólon eram mais propensos a apresentar dor abdominal crônica, náuseas e vômitos e sangramento retal.

Estudos mais frequentes sobre CRC de início jovem que examinam características histológicas observam uma maior prevalência de tumores mucinosos ou pouco diferenciados, incluindo o tipo de anel sinete. 13,14 compararam pacientes com câncer de cólon entre 20 e 40 anos de idade com um grupo de pacientes entre 60 e 80 anos de idade. Em relação à histologia, verificaram que pacientes mais jovens tinham mais tumores mucinosos (15,7% vs. 11,5%) e células signet (3,8% vs. 0,8%) em comparação com o grupo mais velho. Além disso, verificaram que os pacientes mais jovens tinham um percentual estatisticamente maior de tumores pouco diferenciados (27,3% vs. 17,2%) e anaplásicos (1,6% vs. 0,7%) em relação ao grupo mais velho.

Na nossa coorte, a taxa de subtipos de células mucosas (11%) e signet cell (2%) era comparável a este. Em nossa coorte, a divisão por década da histologia da mucosa foi a seguinte: 10-20 anos (33,3%), 20-30 anos (16,7%), 30-40 anos (13,7%), e 40-50 anos (9,29%). Com base nesses achados, acreditamos que pacientes mais jovens com CRC têm uma maior taxa de histologia mucosa em comparação com pacientes mais velhos (idade >50 anos). Ambas estas características histológicas, juntamente com os linfócitos infiltrantes do tumor, são comuns entre os tumores que surgem devido ao reparo de má combinação de DNA (MMR) defeituoso. O MMR do DNA defeituoso é o defeito genético ou epigenético que leva ao CRC hereditário associado à síndrome de Lynch e às mutações da linha germinal nos genes do MMR, ou ao CRC mais antigo secundário à inactivação do MMR do DNA a partir da hipermetilação do promotor MLH1. Entre 17% e 31% do CRC de início jovem exibirá MMR de DNA defeituoso. Estes tumores têm um quadro clínico distinto de tendência a surgir no lado direito do cólon, com um melhor prognóstico do que o CRC com MMR de DNA intacto. O estado do MMR de DNA não está disponível nem no estudo atual nem no de O’Connell et al, embora no estudo atual tenhamos excluído pacientes com CRC de início jovem que tinham diagnóstico de síndrome de Lynch.

Verificamos que a maioria dos nossos pacientes foi diagnosticada com doença avançada no momento da apresentação, o que é consistente com outros relatos da literatura4,6,8,14,17. Uma análise de 2006 de mais de 42.000 pacientes do Programa Nacional de Registros de Câncer e bancos de dados SEER revelou que pessoas com menos de 50 anos apresentavam doença menos localizada (29,7% vs. 35,1%) e mais distante (21,9% vs. 16,0%) em comparação com adultos mais velhos5. Além disso, nessa revisão, os cancros do cólon proximal foram menos frequentes em pessoas com idade inferior a 50 anos do que entre adultos mais velhos (32,1% vs. 42,6%), e as taxas de incidência ajustadas por idade foram mais altas para os cancros retais em pessoas com idade inferior a 50 anos. Em nossa coorte, os cânceres retais foram mais comuns que os cânceres de cólon proximal (49,1% vs. 21,9%), e 66% dos pacientes apresentaram doença em estágio III ou IV.

Apresentação tardia levanta a questão de porque o diagnóstico não é feito mais cedo. Vários relatos publicados sobre o CRC jovem discutem a questão do atraso no diagnóstico. Não conseguimos abordar esta questão devido à natureza de encaminhamento da nossa prática e à dificuldade de determinar uma data precisa em que os sintomas começaram para a maioria dos pacientes. Outros14 relatam que os atrasos são resultado de fatores relacionados ao paciente, como falta de acesso, ignorando sintomas e negação do paciente, e fatores relacionados ao médico, como diagnósticos errôneos. Um estudo9 que examinou especificamente fatores relacionados ao médico no diagnóstico tardio constatou que pelo menos 50% dos pacientes tiveram um atraso no diagnóstico relacionado ao médico.

O estudo atual foi intencionalmente projetado para focar nas características clinicopatológicas de pacientes CRC jovens, a fim de desenvolver um perfil deste subgrupo que possa facilitar o reconhecimento precoce desta entidade. Um dos principais pontos fortes deste estudo é que os resultados confirmam que num grande grupo de pacientes jovens de “baixo risco” com sintomas de CRC (tais como sangramento rectal, mudança nos hábitos intestinais e dor abdominal crónica), estes sintomas devem levantar suspeitas de uma lesão colorrectal subjacente. Além disso, o registro médico detalhado e completo dos pacientes com câncer permitiu revisões muito precisas e minuciosas das características clínicas e patológicas.

Uma limitação do estudo atual é que se trata de uma população baseada no encaminhamento e não uma coorte baseada na população. Apesar disso, a maioria dos estudos populacionais revelou achados semelhantes aos nossos em relação à apresentação clínica e às características patológicas. Devido ao nosso cenário terciário, a porcentagem geral de pacientes identificados como sintomáticos pode ser tendenciosa, mas a abstração do gráfico em termos de apresentação clínica concentrou-se nos sintomas para os quais os pacientes foram ao médico, seja na nossa instituição inicialmente ou em outra instituição antes do encaminhamento. Outra limitação ao nosso estudo é que muitos pacientes desta coorte ainda não foram submetidos a testes de instabilidade por microsatélite, seja porque os clínicos não o encomendaram, seja porque os pacientes apresentaram a sua doença antes do teste estar disponível.

Nossa direção futura em relação a esta base de dados é identificar e testar os pacientes desta coorte que têm um forte potencial (cumprir os Critérios de Amsterdam) para serem positivos para os defeitos genéticos vistos em pacientes com câncer de cólon hereditário não-polipose para ver se isso distorce os nossos resultados atuais. Temos a impressão de que a grande maioria desta coorte irá testar negativos e permanecer sem qualquer factor de risco genético conhecido para o CRC juvenil. Pode ser que com uma análise genética mais extensiva da patologia desta coorte, um “defeito genético ainda não descoberto” será elucidado que poderá levar à identificação de um novo grupo de pacientes de alto risco susceptíveis ao CRC do início da vida jovem. Centros em muitas partes do mundo estão investigando ativamente essa possibilidade, e um grupo na França publicou recentemente dados que sugerem que um gene supressor de tumores localizado no cromossomo 14 pode ter um papel importante na carcinogênese do cólon estável por microsatélite12. Somente através de uma descoberta desse tipo, e da consciência clínica, a morbidade e mortalidade desses pacientes jovens pode ser melhorada.