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DISCUSSÃO

O FDA aprovou o benzonatato em 1958 como tratamento de prescrição para o alívio sintomático da tosse em pacientes com mais de 10 anos de idade. O benzonatato está disponível nos Estados Unidos sob a marca Tessalon Perles (Tessalon Perles, Forest Pharmaceuticals, Inc, St. Louis, MO) e também como preparações genéricas. O benzonatato, também conhecido como ácido benzóico 4-(butilamino), está estruturalmente relacionado ao tetracaína (Figura) e à classe de anestésicos locais ligados a éster.4 Esta semelhança estrutural resulta em semelhanças no mecanismo de ação e toxicidade entre o benzonatato e os agentes anestésicos locais. Após ingestão oral e absorção sistêmica através do trato gastrointestinal, o benzonatato age de forma periférica anestesiando diretamente os receptores de estiramento vagal nas vias respiratórias, pulmões e pleura.1 Uma overdose resulta em toxicidade neurológica e cardiovascular relacionada ao bloqueio do canal de sódio.

Benzonatate e Tetracaine Structures

Onset de sintomas é rápido após uma overdose, frequentemente dentro de 15 a 20 min.5 A toxicidade pode ter morbidades graves e também pode resultar em morte. Uma revisão retrospectiva de 7 anos do National Poison Center Database System de 2000 a 2006 relatou 2.173 pacientes com ingestão isolada de benzonatato, dos quais a idade média foi de 20 anos e 30% dos pacientes tinham menos de 6 anos de idade.6 Resultados graves ocorreram em 5% dos pacientes com efeitos clinicamente significativos, incluindo agitação, convulsão, coma, hipotensão, taquicardia, disritmia ventricular, parada cardíaca e assistolia.

Até o momento, 5 casos de ingestão de benzonatato com toxicidade significativa foram relatados em publicações médicas revisadas por pares.6-8 Estes relatos de casos incluem 3 fatalidades (2 crianças e 1 adulto). O quarto paciente era um homem de 39 anos de idade que sofreu uma convulsão e taquicardia ventricular instável que respondeu à cardioversão. O quinto paciente era uma mulher de 17 anos de idade que sobreviveu a uma parada cardíaca, disritmias recorrentes, mas tinha cegueira residual. Outro caso publicado em forma abstrata relata apenas uma criança com convulsões após ingestão de benzonatato.9 Além disso, há 2 relatos de administração intravenosa de benzonatato em adultos resultando em fibrilação ventricular. Um desses pacientes morreu, enquanto o outro sobreviveu após a desfibrilação.10,11

Uma pesquisa na base de dados do Sistema de Notificação de Eventos Adversos (AERS) do FDA até 19 de maio de 2010, identificou 31 casos de overdose associada ao benzonatato.3 A mediana da idade foi de 18 anos (variação, 1-66 anos). Eventos adversos comuns incluíam parada cardíaca, coma e convulsão. As quantidades ingeridas variaram de 1 a 30 cápsulas de benzonatato. Entre 6 casos de overdose que incluíram um período de tempo específico de eventos após a overdose, todos os casos desenvolveram sintomas dentro de 1 hora após a ingestão.

Dos 31 casos de overdose relatados na AERS, 7 casos envolveram ingestão acidental, todos em crianças menores de 10 anos. Cinco dos 7 casos de ingestão acidental que ocorreram em crianças de 2 anos de idade ou menos resultaram em morte. Dois pacientes pediátricos (12 meses e 4 anos de idade) foram hospitalizados devido à ingestão acidental de benzonatato e sobreviveram ao evento.

Como resultado destes e de outros relatos, a FDA emitiu recentemente uma Comunicação de Segurança de Medicamentos alertando para o risco de morte por ingestão acidental de benzonatato em crianças menores de 10 anos.3 A FDA está preocupada que as cápsulas amarelas cheias de líquido possam ser atraentes para crianças pequenas, e a ingestão de apenas 1 ou 2 cápsulas foi relatada como causadora de toxicidade nesta faixa etária. Além disso, crianças pequenas são mais propensas a chupar ou mastigar as cápsulas, libertando benzonatato na boca. Isto pode causar anestesia local da faringe e das estruturas das vias aéreas superiores, resultando num maior risco de asfixia e aspiração pulmonar. A FDA adicionou novas informações à seção de Avisos e Precauções da rotulagem dos produtos benzonatados para conscientizar pacientes, cuidadores e profissionais de saúde, incluindo farmacêuticos, sobre estas questões de segurança.

A gestão da toxicidade do benzonatato começa com cuidados de suporte e monitoramento contínuo do estado neurológico e cardiovascular. Convulsões e arritmias cardíacas devem ser antecipadas e tratadas de forma padrão com o gerenciamento das vias aéreas e o uso das diretrizes do Pediatric Advanced Life Support e Advanced Cardiac Life Support. Devido ao rápido início da toxicidade, é provável que os pacientes estejam sintomáticos no momento da chegada a uma unidade de saúde. Como resultado, os procedimentos de descontaminação gastrointestinal provavelmente não serão benéficos e podem estar contra-indicados devido ao aumento do risco de aspiração pulmonar. Como a estrutura e toxicidade do benzonatato são semelhantes aos agentes anestésicos locais, a terapia de emulsão lipídica intravenosa pode ser considerada para pacientes com risco de colapso cardiovascular.7 Estudos em animais e relatos de casos humanos sugerem que a terapia de emulsão lipídica intravenosa pode salvar vidas em pacientes com overdose anestésica local grave.12,13 Embora a dosagem ideal não tenha sido estabelecida, a dose intravenosa sugerida de emulsão lipídica 20% é de 1,5 mL/kg durante 1 minuto, repetida conforme necessário, seguida por uma infusão contínua de 0,25 a 0,50 mL/kg/min durante 30 a 60 minutos se houver evidência de recuperação.14 Não há relatos de uso de emulsão lipídica para toxicidade de benzonatato. Se o paciente não responder rapidamente, o by-pass cardiopulmonar e a oxigenação extracorpórea da membrana podem ser considerados.12,13,15

A limitação deste relato de caso é a falta de confirmação de benzonatato no sangue ou urina do paciente, embora a rápida determinação laboratorial da concentração plasmática de benzonatato não esteja disponível para o clínico. As concentrações de benzonatato plasmático podem ser medidas por cromatografia líquida de alta pressão com espectrometria de massa tandem se a amostra for enviada para um laboratório de referência.8 A apresentação clínica da nossa paciente foi consistente com descrições prévias da toxicidade do benzonatato, foi encontrada uma cápsula de benzonatato no corpo da paciente, que posteriormente admitiu a ingestão de uma grande quantidade de benzonatato. É improvável que clorfeniramina ou dextrometorfano tenha desempenhado um papel predominante em sua toxicidade com base em sua apresentação clínica e na quantidade relatada como ingerida.