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Discussão
p>Estudos transversais mostraram que o efeito dos DEA no metabolismo ósseo pode levar à osteopenia/osteoporose, osteomalacia e fraturas ósseas.4,9 Hipocalcemia em pacientes com epilepsia refratária pode levar à osteopenia e osteoporose, o que pode eventualmente aumentar o número de fraturas ósseas, o que dificulta o acompanhamento de pacientes epilépticos.10 O presente estudo detectou aumento dos níveis séricos de PTH, ALP e fósforo, diminuição dos níveis séricos de calcitonina e níveis normais de cálcio em pacientes com epilepsia idiopática focal (e/ou secundariamente generalizada) que vinham recebendo monoterapia OXC como DEA de primeira linha há mais de 1 ano.
Tratamento do DEA a longo prazo é conhecido por afetar o metabolismo ósseo.7 Embora a incidência de doença óssea devida aos DEA tenha sido relatada na literatura como sendo de 19-56%, apenas 8% desses pacientes apresentaram raquitismo radiologicamente confirmado.11 A prevalência de osteomalacia em pacientes que receberam DEA a longo prazo foi relatada como sendo de 10-30%, enquanto os de hipocalcemia e aumento dos níveis séricos de ALP foram de 10-30% e 40%, respectivamente.12
Muitas teorias têm sido propostas para explicar os efeitos do uso de DEA em relação à patogênese da doença óssea, embora o mecanismo exato ainda esteja por ser estabelecido.7 Um aumento nos níveis séricos de PTH associados à terapia com DEA tem sido relatado.7,13-15 Mintzer et al.7 sugeriram que, ao induzir o catabolismo mediado pelo CYP-450 de 25-OHD a metabólitos menos biologicamente ativos, os DEA levam a uma diminuição na mineralização óssea mediada pela vitamina D e na absorção intestinal de cálcio. Isso, por sua vez, causa um aumento compensatório do PTH, o que estimula a produção de 1α-hidroxilase, a enzima responsável pela conversão da 25-DHD em 1,25-dihidroxivitamina D (1,25-DHD), o que explica a manutenção dos níveis de 1,25-DHD observados em pacientes tratados com DEA.7 A elevação crônica do PTH necessária para manter os níveis de 1,25-DHD, que é chamada de hiperparatireoidismo secundário, causa um aumento no turnover ósseo, o que leva à perda de massa óssea a longo prazo. Da mesma forma, Bouillon et al.15 relataram aumento dos níveis de HTP, baixos níveis séricos de 25-OHD e hipocalcemia relativa em pacientes que receberam tratamento anticonvulsivo. No presente estudo encontramos aumento dos níveis séricos de PTH, ALP e fósforo, diminuição dos níveis de calcitonina e níveis séricos normais de 25-OHD e cálcio, que também podem ser referidos como hiperparatireoidismo secundário. No hiperparatireoidismo secundário, os níveis séricos de cálcio são frequentemente mantidos dentro da faixa normal e os níveis de ALP são elevados, o que se pensa estar relacionado à estimulação compensatória da atividade osteoblástica no osso.16
A medida da ALP é um teste adjunto para avaliar o alto turnover ósseo.17 Níveis elevados de ALP estão geralmente relacionados à doença hepática ou óssea, o que pode ser diferenciado por um aumento simultâneo de testes de função hepática ou parâmetros bioquímicos ósseos. Os testes de função hepática normais do presente estudo sugeriram-nos que níveis elevados de ALP são mais sugestivos de doença hepática do que de doença hepática. Verrotti et al.18 relataram aumento dos marcadores de rotação óssea independente da deficiência de vitamina D em pacientes que receberam DEA. Outro estudo encontrou níveis séricos normais de metabólitos de vitamina D e biópsias ósseas revelando aumento da formação de osteóide, mas calcificação normal, aceleração da taxa de mineralização e diminuição do tempo de atraso na mineralização (indicativo de aumento do turnover ósseo) em pacientes que recebem terapia de DEA a longo prazo.14 Portanto, o OXC pode ter efeitos sobre a atividade osteoblástica, formação de osteóide e calcificação, embora os osteoblastos possam sintetizar osteóide suficiente enquanto a mineralização pode ser deficiente.
Outro mecanismo sugerido é a absorção ineficaz da vitamina D lipossolúvel e/ou a absorção intestinal de cálcio prejudicada. Em um estudo com ratos que examinaram os efeitos dos DEA no transporte intestinal de cálcio, os ratos tratados com fenitoína diminuíram acentuadamente a absorção de cálcio.19 Assim, o OXC pode ter interferido na absorção intestinal de cálcio nos pacientes do presente estudo. O outro mecanismo proposto é a deficiência de calcitonina. A calcitonina é um hormônio que é produzido pela glândula tireóide e inibe a reabsorção óssea mediada por osteoclasto. Em um estudo in vitro de Vernillo et al.,20 a secreção de calcitonina foi reduzida em células osteoblásticas de rato expostas à fenitoína nos meios de cultura, em comparação com células controle. Assim, a deficiência de calcitonina pode acelerar o turnover ósseo, resultando em aumento da reabsorção óssea.3 No presente estudo encontramos uma diminuição nos níveis de calcitonina que pode ter sido associada ao tratamento com OXC.
Em conclusão, o tratamento com OXC pode causar aumento dos níveis séricos de PTH, ALP e fósforo, e diminuição dos níveis de calcitonina, o que pode ser devido à indução do catabolismo mediado por CYP-450 de 25-OHD a metabólitos menos biologicamente ativos, ou a doença óssea de alta rotatividade ou a absorção de cálcio intestinal deficiente. Isto, por sua vez, pode causar um aumento compensatório do PTH e um aumento dos marcadores de rotatividade óssea. Deve-se ter em mente que o tratamento com OXC pode levar ao hiperparatiroidismo secundário e que tais pacientes devem ser rotineiramente acompanhados com testes bioquímicos regulares de PTH, ALP, fósforo e calcitonina no sangue.