Prateleira
Variabilidade Farmacocinética Interpaciente
Na descrição da farmacocinética de um medicamento, é importante considerar a extensão da variabilidade interpaciente, muitas vezes representada como o coeficiente de variação (razão do desvio padrão para a média). Os pacientes com câncer podem apresentar disfunção hepática ou renal significativa, assim como outras anormalidades que levam a alterações nos parâmetros farmacocinéticos (Tabela 46-3). A identificação de diferenças genéticas no metabolismo de medicamentos pode ser particularmente frutífera na compreensão da variabilidade farmacocinética.124 Essa variação farmacogenética demonstrou ser importante na explicação da variabilidade observada após a administração de 6-mercaptopurina,125,126 5-FU, amonafide,127-129 e irinotecan.130-133
Tabela 46-3
Fontes Potenciais de Variabilidade Farmacocinética Interpaciente em Pacientes com Câncer.
Estudos de variabilidade farmacocinética interpaciente são potencialmente de grande importância para a otimização da terapia antineoplásica. A variabilidade na absorção gastrointestinal geralmente não é considerada no uso de agentes antineoplásicos administrados oralmente, embora medicamentos como ciclofosfamida, clorambucil, melphalan e etoposide sejam comumente administrados oralmente para uma variedade de malignidades.2 A porcentagem de um medicamento absorvido é referida como sua biodisponibilidade, ou seja, a razão entre a AUC plasmática após a administração oral e a AUC plasmática após a administração intravenosa da mesma dose. A biodisponibilidade pode ser influenciada pelo metabolismo do fármaco no trato gastrintestinal ou fígado, bem como pela absorção. O isômero (6S) da leucovorina, por exemplo, tem biodisponibilidade limitada devido principalmente à sua rápida conversão para 5-metiltetrahidrofolato antes de alcançar a circulação sistêmica.134 Em contraste, a biodisponibilidade da leucovorina (6R) é limitada principalmente pela absorção. A biodisponibilidade é freqüentemente altamente variável e imprevisível,25,135-138 e pode ser acentuada pela administração concomitante de outros agentes quimioterápicos, particularmente aqueles que produzem toxicidade à mucosa gastrointestinal.120
Variabilidade na distribuição de drogas pode ser atribuída a alterações no tamanho do corpo ou à relação de gordura com a massa total.139 Neste último caso, pode haver alteração na distribuição de drogas lipofílicas, o que inclui a maioria das drogas anticancerígenas de produto natural e seus análogos. O exemplo mais bem descrito de distribuição anormal de fármacos é a eliminação tardia do metotrexato devido ao acúmulo e liberação lenta do fármaco das ascite ou derrames pleurais.140 A eliminação terminal de meia-vida de doxorubicina, ciclofosfamida e ifosfamida é prolongada em pacientes obesos.141.142 No caso da doxorubicina e da ciclofosfamida isto parece ser devido a uma redução da depuração, enquanto que no caso da ifosfamida está relacionado a um aumento do volume de distribuição da droga.141
Muitos pacientes com câncer avançado apresentam anormalidades nos testes de função hepática ou lesões de massa conhecidas no fígado, muitas vezes associadas a desnutrição significativa. Dado que muitos agentes antineoplásicos são metabolizados ou excretados pelo fígado, o reconhecimento da eliminação alterada pelo fígado torna-se importante na otimização da dosagem da quimioterapia. Infelizmente, a eliminação hepática alterada ou o metabolismo de drogas não é facilmente previsível. Claramente, pacientes com hiperbilirrubinemia grave devido a substituição ou obstrução parenquimatosa provavelmente terão eliminação alterada.143 Entretanto, não é comum reconhecer que muitos pacientes com níveis séricos normais de bilirrubina podem ter uma baixa liberação de drogas resultando em uma alta AUC e toxicidade correspondente. Uma diminuição na albumina sérica (em pacientes com concentrações séricas normais de bilirrubina) tem sido associada a uma diminuição na eliminação hepática de antipirina, uma droga marcadora comumente usada, e de vinblastina e trimetotrexato.144-147 Assim, pacientes com uma albumina sérica inferior a 2,5 g/dL podem estar em risco aumentado de toxicidade e são candidatos potenciais à redução da dose de agentes que requerem metabolismo hepático ou excreção. Atualmente, existem poucas diretrizes firmes úteis para a dosagem precisa de antineoplásicos no contexto de doença hepática óbvia.148-150
Em contraste, alterações na função renal geralmente se correlacionam com o clearance renal de drogas, uma vez que o clearance renal tende a se correlacionar com o clearance de creatinina. Isto tem sido bem estabelecido para a carboplatina, para a qual existe uma relação firme entre a função renal e o clearance de carboplatina. Essa relação pode ser usada prospectivamente para modificar a dose de carboplatina e evitar toxicidade excessiva.151-153 Além disso, um estudo recente sugeriu que a redução da dose do topotecano é necessária em pacientes com disfunção renal moderada.154
Anormalidades de ligação protéica são comuns, mas raramente têm impacto no resultado clínico. Muitos medicamentos anticancerígenos, como os alcalóides Vinca e etoposídeos, são altamente ligados à proteína.143.155.156 Alterações na ligação protéica podem afetar a liberação do medicamento.157 Mais importante, a ligação protéica anormal deve ser considerada na interpretação das concentrações plasmáticas totais medidas do medicamento, uma vez que uma diminuição na ligação protéica resultará em um aumento relativo da droga livre farmacologicamente ativa.143.158