Sandostatin LAR

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FARMACOLOGIA CLÍNICA

Sandostatin LAR Depot é uma forma de dosagem de ação prolongada constituída por microesferas do polímero biodegradável glucosestar, copolímero dos ácidos D,L-láctico e glicólico, contendo octreotídeo.Mantém todas as características clínicas e farmacológicas da forma de dosagem de liberação imediata Sandostatin Injection com a característica adicional de baixa liberação de octreotídeo do local da injeção, reduzindo a necessidade de administração freqüente. Esta liberação lenta ocorre à medida que o polímero biodegrada-se, principalmente através da hidrólise. O depósito de Sandostatin LAR é projetado para ser injetado intraglúteo uma vez a cada 4 semanas.

Mecanismo de Ação

Octreotide exerce ações farmacológicas similares ao hormônio natural, a somatostatina. É um inibidor ainda mais potente da hormona de crescimento, glucagon e insulina do que a somatostatina. Likesomatostatin, também suprime a resposta do LH ao GnRH, diminui o fluxo de sangue esplâncnico, e inibe a liberação de serotonina, gastrina, vasoactive intestinalpeptide, secretino, motilina, e polipéptido pancreático.

Em virtude destas ações farmacológicas, o octreotídeo tem sido usado para tratar os sintomas associados com tumores carcinoides metastáticos (rubor e diarréia), e Peptídeo Intestinal Vasoativo (VIP) secretando adenomas (diarréia aquosa).

Farmacodinâmica

Octreotídeo reduz substancialmente e em muitos casos pode normalizar os níveis de hormônio de crescimento e/ou IGF-1(somatomedina C) em pacientes com acromegalia.

Dose única de SandostatinInjeção dada por subcutâneo tem demonstrado inibir a lito-contratilidade da vesícula biliar e diminuir a secreção biliar em voluntários normais. Ensaios clínicos incontrolados, a incidência de vesícula biliar ou lama biliar foi acentuadamente aumentada .

Octreotídeo pode causar uma supressão clinicamente significativa da hormona estimulante da tiróide (TSH).

Farmacocinética

Injeção da Sandostatina

De acordo com os dados obtidos com a liberação imediata da solução de injeção de Sandostatina, após a injeção subcutânea, o octreotídeo é absorvido rápida e completamente do local da injeção. Picos de concentração de 5,2 ng/mL (dose de 100 mcg) foram alcançados 0,4 horas após a dosagem. Usando um radioimunoensaio específico, as doses intravenosas e subcutâneas foram encontradas para serem bioequivalentes. As concentrações de pico e os valores de área abaixo da curva (AUC) foram proporcionais tanto após doses individuais subcutâneas ou intravenosas até 400 mcg e com doses múltiplas de 200 mcg 3 vezes ao dia (600mcg/dia). A liberação foi reduzida em cerca de 66% sugerindo cinética não-linear do medicamento em doses diárias de 600 mcg/dia em comparação a 150 mcg/dia. A redução relativada na depuração com doses acima de 600 mcg/dia não está definida.

Em voluntários saudáveis, a distribuição de octreotídeos do plasma foi rápida (tα½=0,2 h), o volume de distribuição (Vdss) foi estimado em 13.6 L e a depuração corporal total foi de 10 L/h.

Em sangue, a distribuição de octreotídeos em teeritrócitos foi negligenciável e cerca de 65% foi ligada no plasma de forma independente de concentração. A ligação foi principalmente à lipoproteína e, em menor grau, à albumina.

A eliminação do octreotídeo do plasma teve uma meia-vida de 1,7 horas, em comparação com os 1-3 minutos com o hormônio natural, a somatostatina. A duração da acção da solução de injecção de Sandostatin administrada por via subcutânea é variável mas estende-se até 12 horas, dependendo do tipo de tumor, necessitando de múltiplas dosagens diárias com esta forma de libertação imediata. Cerca de 32% da dose é excretada inalterada na urina. Em uma população rara, ajustes de dose podem ser necessários devido a um aumento significativo na meia-vida (46%) e uma diminuição significativa no clearance (26%) do medicamento.

Em pacientes com acromegalia, a farmacocinética difere muito daqueles em voluntários saudáveis. Um pico médio de concentração de 2,8ng/mL (dose de 100-mcg) foi atingido em 0,7 horas após a dosagem subcutânea. O Vdss foi estimado em 21,6 ± 8,5 L e a liberação total do corpo foi aumentada para 18 L/h. A porcentagem média do fármaco ligado foi de 41,2%. A meia-vida de eliminação e a meia-vida de eliminação foram semelhantes às normais.

A meia-vida em pacientes com deficiência renal foi ligeiramente mais longa que a de indivíduos normais (2,4-3,1 h versus 1,9 h). O clearance em pacientes com deficiência renal foi de 7,3-8,8 L/h em comparação com 8,3 L/h em sujeitos saudáveis. Em pacientes com insuficiência renal grave que necessitaram de diálise, o clearance foi reduzido para cerca de metade do encontrado em indivíduos saudáveis (de aproximadamente 10 L/h para 4,5 L/h).

Patientes com cirrose hepática mostraram uma eliminação prolongada da droga, com a meia-vida do octreotídeo aumentando para 3,7 h e o clearance total do corpo diminuindo para 5,9 L/h, enquanto que pacientes com doenças hepáticas gordurosas apresentaram meia-vida aumentando para 3,4 h e clearance total do corpo de 8,4 L/h. Sujeitos normais, a meia-vida do octreotídeo é de 1,9 h e o clearance é de 8,3 L/h, o que é comparável com o clearance em pacientes com fígado gorduroso.

Sandostatin LAR Depot

A magnitude e a duração das concentrações séricas de octreotídeo após uma injeção intramuscular da depotformulação de longa duração Sandostatin LAR Depot refletem a liberação do fármaco da matriz de polímero de fosfato de fosfato. A liberação do fármaco é regida pela lenta biodegração das microesferas no músculo, mas uma vez presente na circulação sistêmica, o octreotídeo distribui e é eliminado de acordo com suas propriedades farmacocinéticas conhecidas, que são as seguintes

Após uma única injeção IM do depósito de longa ação da Sandostatin LAR Depot em indivíduos voluntários saudáveis, a concentração de sorooctreotideo atingiu um pico inicial transitório de cerca de 0,03ng/mL/mg dentro de 1 hora após a administração, diminuindo progressivamente ao longo dos próximos 3-5 dias para um nadir de < 0,01 ng/mL/mg, aumentando lentamente e atingindo um platô cerca de 2-3 semanas após a injeção. As concentrações de platô foram mantidas durante um período de quase 2-3 semanas, mostrando a dose de pico de concentração proporcional de cerca de 0.07 ng/mL/mg. Após cerca de 6 semanas pós-injeção, a octreotídeconcentração diminuiu lentamente, para < 0,01 ng/mL/mg por Semanas 12 a 13, concomitantemente com a fase de degradação terminal da matriz polimérica da forma de dosagem. A biodisponibilidade relativa da liberação de ação prolongada da Sandostatin LAR Depot comparada à liberação imediata da Sandostatin Injectionsolution given subcutaneously foi de 60%-63%.

Em pacientes com acromegalia, as octreotideconcentrações após doses únicas de 10 mg, 20 mg e 30 mg de Sandostatin LARDepot foram proporcionais à dose. O pico transitório Dia 1, no valor de 0,3 ng/mL,0,8 ng/mL e 1,3 ng/mL, respectivamente, foi seguido por concentrações de platô de 0,5 ng/mL, 1,3 ng/mL e 2,0 ng/mL, respectivamente, atingindo cerca de 3 semanas de injeção. Estas concentrações de platô foram mantidas por quase 2 semanas.

Dose múltipla de Sandostatin LAR Depot dado a cada 4 semanas, concentrações séricas de octreotídeo em estado estacionário foram alcançadas após a terceira injeção. As concentrações foram proporcionais à dose e maiores por afactor de aproximadamente 1,6 a 2,0 em comparação com as concentrações após a dose única. As concentrações de octreotídeos em estado estacionário foram de 1,2 ng/mL e 2,1ng/mL, respectivamente, em trough e 1,6 ng/mL e 2,6 ng/mL, respectivamente, atpeak com 20 mg e 30 mg de Sandostatin LAR Depot dado a cada 4 semanas. A não acumulação de octreotídeos além do esperado dos perfis de liberação sobrepostos ocorreu durante um período de até 28 injeções mensais do Depósito de SandostatinLAR. Com a formulação de longa ação do depósito de Sandostatin LAR Depotadministrado IM a cada 4 semanas, a variação de pico a pico das octreotídeconcentrações variou de 44%-68%, em comparação com a variação de 163%-209% encontrada com o regime subcutâneo diário três vezes diário da solução de injeção de SandostatinLAR.

Em pacientes com tumores carcinoides, a média de octreotideconcentrações após 6 doses de 10 mg, 20 mg e 30 mg de Sandostatin LAR Depotadministrada por injeção IM a cada 4 semanas foi de 1,2 ng/mL, 2,5 ng/mL e 4,2ng/mL, respectivamente. As concentrações foram proporcionais à dose e as concentrações estáveis foram alcançadas após 2 injeções de 20 mg e 30 mg e após 3 injeções de 10 mg.

Sandostatin LAR Depot não foi estudado em pacientes com insuficiência renal.

Sandostatin LAR Depot não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática.

Estudos de Toxicologia Reprodutiva

Estudos de reprodução têm sido realizados em ratos e coelhos em doses até 16x a dose humana mais alta recomendada com base na área da superfície corporal e não revelaram evidências de danos ao feto devido ao tooctreotideo.

Estudos Clínicos

Acromegalia

Os ensaios clínicos do Depósito de Sandostatin LAR foram realizados em pacientes que receberam Injeção de Sandostatin por um período de semanas a até 10 anos. Os estudos de acromegalia com Sandostatin LARDepot descritos abaixo foram realizados em pacientes que alcançaram níveis de GH de < 10 ng/mL (e, na maioria dos casos < 5 ng/mL) enquanto na injecção subcutânea de Sandostatin Injeção. No entanto, alguns pacientes inscritos foram respondedores parciais da Injeção de Sandostatina Subcutânea, ou seja Os níveis de GH foram reduzidos em > 50% onsubcutaneous Sandostatin Injection comparado com o estado não tratado, embora não suprimido para < 5 ng/mL.

Sandostatin LAR Depot foi avaliado em três ensaios clínicos em pacientes acromegálicos.

Em dois dos ensaios clínicos, foram entrados 101 pacientes que tinham, na maioria dos casos, atingido um nível de GH < 5 ng/mL de Sandostatin Injeção administrada em doses de 100 mcg ou 200 mcg três vezes ao dia. A maioria dos pacientes foi trocada para doses de 20 mg ou 30 mg de Sandostatin LAR Depotgiven uma vez a cada 4 semanas para até 27 a 28 injeções. Alguns pacientes receberam doses de 10 mg e algumas doses necessárias de 40 mg. Os níveis de hormônio de crescimento e IGF-1 foram pelo menos tão bem controlados com o Sandostatin LAR Depotgiven como haviam sido administrados na injeção de Sandostatin e este nível de controle permaneceu durante toda a duração dos experimentos.

Um terceiro ensaio foi um estudo de 12 meses que matriculou 151 pacientes que tinham um nível de GH < 10 ng/mL após o tratamento com SandostatinInjeção (a maioria tinha níveis < 5 ng/mL). A dose inicial de Sandostatin LARDepot foi de 20 mg a cada 4 semanas para 3 doses. Em seguida, os pacientes receberam 10 mg,20 mg, ou 30 mg a cada 4 semanas, dependendo do grau de supressão de GH. O hormônio de crescimento e IGF-1 foram pelo menos controlados no Depósito de Sandostatin LAR como tinham sido na SandostatinInjection.

Table 5 resume os dados sobre controle hormonal (GH e IGF-1) para aqueles pacientes nos dois primeiros ensaios clínicos que receberam todas as 27 a 28 injeções de Sandostatin LAR Depot.

Tabela 5: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 27 to 28 Injections During1 Treatmentwith Sandostatin LAR Depot

Mean Hormone Level Sandostatin Injection S.C. Sandostatin LAR Depot
n % n %
GH < 5.0 ng/mL 69/88 78 73/88 83
< 2.5 ng/mL 44/88 50 41/88 47
< 1.0 ng/mL 6/88 7 10/88 11
IGF-1 normalized 36/88 41 45/88 51
GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized 36/88 41 45/88 51
< 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized 30/88 34 37/88 42
< 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized 5/88 6 10/88 11
1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trials.

For the 88 patients in Table 5,a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 47% receiving Sandostatin LARDepot. Over the course of the trials, 42% of patients maintained mean growthhormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels.

Table 6 summarizes the data onhormonal control (GH and IGF-1) for those patients in the third clinical trialwho received all 12 injections of Sandostatin LAR Depot.

Table 6: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 12 Injections During1 Treatment with Sandostatin LAR Depot

Mean Hormone Level Sandostatin Injection S.C. Sandostatin LAR Depot
n % n %
GH < 5.0 ng/mL 116/122 95 118/122 97
< 2.5 ng/mL 84/122 69 80/122 66
< 1.0 ng/mL 25/122 21 28/122 23
IGF-1 normalized 82/122 67 82/122 67
GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized 80/122 66 82/122 67
< 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized 65/122 53 70/122 57
< 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized 23/122 19 27/122 22
1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trial

For the 122 patients in Table6, who received all 12 injections in the third trial, a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 66% receiving Sandostatin LAR Depot. Over thecourse of the trial, 57% of patients maintained mean growth hormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels. Ao comparar a resposta hormonal nestes ensaios, note que uma maior percentagem de pacientes no terceiro ensaiouprimiu a sua média de GH para < 5 ng/mL na injecção subcutânea de Sandostatina,95%, em comparação com 78% nos dois ensaios anteriores.

Nos três ensaios, GH, IGF-1,e sintomas clínicos foram controlados de forma semelhante no Sandostatin LAR Depot asthey tinha estado em Sandostatin Injection.

Dos 25 pacientes que completaram os ensaios e foram respondedores parciais à Sandostatin Injection (GH > 5.0 ng/mL mas reduzido por > 50% em relação aos níveis não tratados), 1 paciente(4%) respondeu ao Sandostatin LAR Depot com uma redução de GH para < 2.5 ng/mLand 8 pacientes (32%) responderam com uma redução de GH para < 5,0 ng/mL.

Dois estudos clínicos de marca abertainvestigaram um tratamento de 48 semanas com Sandostatin LAR Depot em 143 pacientes acromegálicos não tratados(de novo). A redução mediana do volume tumoral foi de 20,6% no Estudo 1 (49 pacientes) com 24 semanas e 24,5% no Estudo 2 (94 pacientes) com 24 semanas e 36,2% com 48 semanas.

Síndrome Carcinoide

Foram realizados 93 pacientes que haviam se mostrado responsivos à injeção de Sandostatin durante 6 meses. Sessenta e sete (67) pacientes foram randomizados na linha de base para receber dose dupla cega de 10 mg, 20 mg ou 30 mg de Sandostatin LAR Depot a cada 28 dias e 26 pacientes continuaram, sem cegueira, em seu regime de injeção de Sandostatin anterior (100-300 mcg três vezes ao dia).

Em qualquer mês, após níveis estáveis de octreotídeo, aproximadamente 35%-40% dos pacientes receberam Sandostatin LAR Depot, que necessitaram de terapia de injecção subcutânea de Sandostatin, geralmente por alguns dias, para controlar a exacerbação dos sintomas carcinoides. Em qualquer mês, a percentagem de pacientes que necessitaram de tratamento complementar com dose aumentada de Sandostatin Injection foi semelhante à percentagem de pacientes aleatorizados com Sandostatin LAR Depot. Durante o período de tratamento de 6 meses, aproximadamente 50%-70% dos pacientes que completaram o estudo com Sandostatin LAR Depot necessitaram de uma suplementação subcutânea de Sandostatin Injection supplementaltherapy para controlar a exacerbação dos sintomas carcinoides, embora os níveis de soro estável de Sandostatin LAR Depot tenham sido alcançados.

Table 7 apresenta o número médio de fezes diárias e episódios de rubor em pacientes com carcinoides malignos.

Tabela 7: Número Médio de Fezes Diárias e Episódios de Lavagem em Pacientes com Síndrome de Carcinoides Malignos

Tratamento Daily Stools (Average Number) Daily Flushing Episodes (Average Number)
n Baseline Last Visit Baseline Last Visit
Sandostatin Injection S.C. 26 3.7 2.6 3.0 0.5
Sandostatin LAR Depot
10 mg 22 4.6 2.8 3.0 0.9
20 mg 20 4.0 2.1 5.9 0.6
30 mg 24 4.9 2.8 6.1 1.0

Overall, mean daily stoolfrequency was as well controlled on Sandostatin LAR Depot as on SandostatinInjection (approximately 2-2.5 fezes/dia).

Os episódios de lavagem diária foram semelhantes em todas as doses de Sandostatin LAR Depot e na injeção de Sandostatin (aproximadamente 0,5-1 episódio/dia).

Em um subconjunto de pacientes com gravidade de doença variável, a mediana dos níveis de 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindoleacético) urinário 24 horas foi reduzida em 38%-50% nos grupos randomizados para Sandostatin LAR Depot.

As reduções estão dentro do intervalo relatado na literatura publicada para pacientes tratados com octreotídeos(cerca de 10%-50%).

Vinte e oito (78) pacientes com síndrome carcinoide maligna que participaram deste estudo de 6 meses, posteriormente participaram de um estudo de extensão de 12 meses no qual receberam12 injeções de Sandostatin LAR Depot em intervalos de 4 semanas. Para aqueles que participaram do estudo de extensão, diarréia e rubor também foram controlados durante o estudo de 6 meses. Como a doença carcinoide maligna é progressiva, como esperado, um número de mortes (8 pacientes: 10%) ocorreram devido a doençaeprogressão ou complicações da doença subjacente. Um adicional de 22% dos pacientes descontinuou prematuramente o depósito de Sandostatin LAR devido a doençaeprogressão ou agravamento dos sintomas carcinoides.