Testes de Variabilidade da Taxa de Coração e Reflexão Cardiovascular para Avaliação das Funções Autonômicas na Pré-eclâmpsia

Abstract

Alterações no controle cardiovascular autonômico têm sido implicadas para desempenhar um importante papel etiológico na pré-eclâmpsia. O presente estudo foi concebido para avaliar as funções autonômicas em gestantes pré-eclâmpticas e comparar os valores com os controles normotensivos de gestantes e não grávidas saudáveis. A avaliação das funções autonômicas foi feita por meio de testes de reflexo cardiovascular e análise da variabilidade da freqüência cardíaca (VCR). Os testes de reflexo cardiovascular incluíram teste de respiração profunda (DBT) e teste de mentira para o teste de pé (LST). O VFC foi analisado tanto no domínio do tempo quanto da freqüência para quantificar o tônus do sistema nervoso autonômico para o coração. As medidas no domínio do tempo incluíram desvio padrão dos intervalos R-R normais (SDNN) e raiz quadrada das diferenças médias quadráticas dos intervalos R-R sucessivos (RMSSD). No domínio da frequência medimos a potência total (TP), potência de alta frequência (HF), potência de baixa frequência (LF) e relação LF/HF. Os testes de reflexo cardiovascular mostraram um déficit parassimpático significativo em mulheres pré-eclâmpticas. Entre os parâmetros do VHF, o grupo pré-eclâmptico apresentou valores mais baixos de SDNN, DSR, DSR, TP, IC e IC (ms2) e maior valor de IC em unidades normalizadas, juntamente com alta relação IC/FH em comparação com controles grávidas e não grávidas normotensas. Além disso, mulheres grávidas normotensas tinham valores mais baixos de SDNN, TP e LF em unidades de potência absoluta e normalizadas, em comparação com mulheres não grávidas. Os resultados confirmam que a gravidez normal está associada a distúrbios autonômicos que se exageram no estado de pré-eclâmpsia.

1. Introdução

Preeclâmpsia, uma síndrome que afecta 5% a 7% das gravidezes, caracteriza-se por nova hipertensão de início e proteinúria que se desenvolvem após 20 semanas de gestação numa mulher previamente normotensa e não protéica . É uma causa significativa de morbidade e mortalidade materna e fetal. Infelizmente, a fisiopatologia precisa desta desordem multifacetada permanece elusiva. Estudos anteriores demonstraram que uma função autonômica alterada pode desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento da pré-eclâmpsia. Embora diferentes métodos tenham sido usados para avaliar o controle cardiovascular autônomo na pré-eclâmpsia, os dados disponíveis são escassos e fornecem informações conflitantes sobre o estado das funções autônomas na gravidez pré-eclâmptica. Alguns estudos têm mostrado evidências de um papel da disfunção autonômica na pré-eclâmpsia, mas o estudo de Eneroth e Storck não demonstrou diferença significativa entre mulheres pré-eclâmpticas e grávidas normotensas em relação aos parâmetros de domínio de frequência da VHC. Além disso, o papel de duas divisões do sistema nervoso autônomo na pré-eclâmpsia permanece controverso com um estudo encontrando um aumento na atividade simpática na pré-eclâmpsia, enquanto outra investigação descreveu-o como um estado de hiperatividade simpática com diminuição do controle parassimpático da frequência cardíaca. A avaliação das funções autonômicas cardíacas pode ser feita pela combinação de testes de reflexo cardiovascular e variabilidade da frequência cardíaca (VHC). Ambos os testes são quantitativos, reprodutíveis, não-invasivos e seguros com risco mínimo, se houver, para a mãe e para o feto. O VHC é uma medida do tônus autonômico cardíaco e os testes de reflexo cardiovascular medem alterações reflexas na freqüência cardíaca e na pressão arterial em resposta a estímulos padronizados e, assim, avaliam a reatividade cardiovascular ao estresse. A combinação de testes de FCV e reflexos cardiovasculares pode fornecer uma avaliação extensa e abrangente das funções autonômicas cardíacas. No entanto, tanto quanto sabemos, não houve nenhum estudo prévio usando a combinação de testes de VHC e reflexos cardiovasculares autonômicos para avaliação das funções autonômicas na pré-eclâmpsia. A presente investigação foi assim concebida para elucidar a extensão e o padrão da disfunção autonómica na pré-eclâmpsia, utilizando tanto os testes de VHC como os testes de reflexo cardiovascular convencionais e para comparar estes índices cardiovasculares com os de fêmeas grávidas e não grávidas normais. Nos testes de reflexo cardiovascular, avaliamos a função cardiovagal medindo a resposta da frequência cardíaca à respiração profunda e ao estado de pé, enquanto a resposta da pressão arterial ao estado de pé foi medida como um índice de função adrenérgica. Os resultados do presente estudo podem levar a uma melhor compreensão da regulação cardiovascular na pré-eclâmpsia e possivelmente determinar se testes autonômicos poderiam ser úteis para distinguir entre gravidez normal e hipertensiva e se poderiam ser relevantes na identificação precoce de pacientes com risco aumentado de pré-eclâmpsia, de modo que melhores cuidados pré-natais para a mãe e seu bebê possam ser prestados.

2. Métodos

2,1. As participantes do estudo incluíram 120 mulheres: 40 mulheres com pré-eclâmpsia, 40 mulheres grávidas normotensas que combinaram mulheres pré-eclâmpticas em relação à idade, período de gestação e índice de massa corporal, e 40 mulheres saudáveis não grávidas de idade semelhante. Pré-eclâmpsia foi definida como a ocorrência de hipertensão (pressão arterial sistólica ≥140 mm Hg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mm Hg) após 20 semanas de gestação em uma mulher normotensa antes, e proteinúria (presença de 300 mg ou mais de proteína em amostra de urina de 24 h ou ≥ 2+ em vareta) . Os critérios de exclusão foram gravidez múltipla, diabetes mellitus, hipertensão crónica, doença hepática, doença da tiróide, doença auto-imune, doença renal e condições inflamatórias. Todas as mulheres grávidas foram recrutadas na clínica pré-natal do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, VMMC & Safdarjung Hospital e controles saudáveis não grávidas foram selecionados aleatoriamente entre os funcionários do hospital. Os testes de função autonômica cardíaca foram realizados no Departamento de Fisiologia, VMMC & Safdarjung Hospital, Nova Deli, Índia.

2.2. Desenho do Estudo

O estudo recebeu aprovação ética do Comitê de Ética Institucional do VMMC e do Hospital Safdarjung, Nova Delhi, Índia. Todos os participantes deram consentimento informado por escrito para sua participação no estudo. No dia do teste, um histórico médico detalhado foi obtido juntamente com variáveis demográficas e antropométricas. Os testes de função autonômica cardíaca incluíram testes de reflexo cardiovascular e análise da variabilidade da freqüência cardíaca. Os testes foram realizados pela manhã, após 10 minutos de repouso supino em uma sala calma com temperatura ambiente de 22°C a 24°C. Os sujeitos foram instruídos a evitar chá ou cafeína 12 horas antes do teste e foram solicitados a se reportar ao laboratório pelo menos 2 horas após um café da manhã leve. Antes do registro, a pressão arterial em repouso e a freqüência cardíaca foram medidas na posição supina confortável.

2.2.1. A variação da freqüência cardíaca (VHF)

parâmetros de VHF foram derivados dos registros de eletrocardiograma (ECG) de 5 minutos na configuração de chumbo II na posição supina usando o sistema de aquisição de dados Powerlab, Instrumentos AD. Os sujeitos foram solicitados a relaxar, respirar normalmente e abster-se de se mover, falar ou dormir durante o procedimento. As medidas de domínio de tempo incluíram SDNN e RMSSD, ambas expressas em milissegundos (ms). Os índices de VHF foram calculados usando a Transformação Rápida de Fourier e incluíram potência de muito baixa frequência (VLF), potência de baixa frequência (LF) (0,04-0,15 Hz), potência de alta frequência (HF) (0,15-0,4Hz), e potência total (TP). A medição de TP, VLF, LF e HF foi feita em unidades absolutas expressas em ms2. Entretanto, LF e HF também foram medidas em unidades normalizadas (nu), que representam o valor relativo de cada componente de potência em proporção à potência total menos o componente VLF. A normalização reduz o efeito das mudanças na potência total nos valores dos componentes LF e HF e representa o comportamento equilibrado de duas divisões da inervação autonômica. A razão entre a potência LF e HF também foi calculada como uma medida de equilíbrio simpático. SDNN é uma medida da atividade simpática e parassimpática combinada, e RMSSD representa a atividade parassimpática. No domínio da frequência, a potência de AF indica uma mistura de ação dos componentes simpáticos e parassimpáticos na freqüência cardíaca com predominância dos simpáticos, enquanto que a potência de AF reflete a modulação parassimpática da freqüência cardíaca .

2.2.2. Testes de Reflexo Cardiovascular Autonômico

Testes de reflexo cardiovascular incluíram teste de respiração profunda e teste de mentira em pé. A resposta da frequência cardíaca à respiração profunda (frequência cardíaca delta e expiração: relação inspiração) e ao estado de pé (relação 30:15) reflete a modulação parassimpática, enquanto a resposta da pressão arterial sistólica ao estado de pé foi usada como medida da função simpática. Durante os testes, o ECG no chumbo II, além dos traçados respiratórios estetográficos, foi obtido no Fisiógrafo do aluno, para monitorização da frequência cardíaca e respiração, respectivamente, e a monitorização automatizada da pressão arterial (PA) foi feita utilizando o dispositivo Omron. O procedimento breve dos testes reflexos é o seguinte .

Teste de respiração profunda (TDB): o paciente sentou-se em silêncio e foi instruído a respirar suavemente, lenta e profundamente às 6 respirações/min. (5 segundos de inspiração e 5 segundos de expiração), uma taxa que produz a máxima variação da frequência cardíaca. A freqüência cardíaca foi medida a partir do ECG. A frequência cardíaca Delta foi a diferença entre a frequência cardíaca máxima e mínima durante a inspiração e expiração, com uma média de 6 ciclos. E: A razão I foi a razão entre o maior intervalo R-R durante a expiração e o menor intervalo R-R durante a inspiração, com média de 6 ciclos.

Lying to standing test (LST): foram registradas as respostas da freqüência cardíaca e da PA ao Standing Test (LST). O sujeito foi instruído a ficar em pé dentro de 3 s e a PA e freqüência cardíaca foram registradas na linha de base e em 0,5, 1, 2 e 4 minutos após ficar em pé. A razão 30:15 foi calculada como a razão entre o intervalo R-R mais longo na batida 30 ou em torno da batida 30 e o intervalo R-R mais curto na batida 15 ou em torno da batida 15. A diferença entre a pressão arterial sistólica (PAS) em repouso e a PAS mais baixa após ficar em pé foi registrada.

2,3. Análise estatística

Análise estatística foi realizada pelo programa SPSS para Windows, versão 17.0. Variáveis contínuas são apresentadas como média ± DP, e variáveis categóricas são apresentadas como números absolutos e percentuais. Os dados foram verificados quanto à normalidade antes da análise estatística utilizando o teste Shapiro-Wilk. Variáveis contínuas normalmente distribuídas foram comparadas usando ANOVA. Se o valor F foi significativo e a variância foi homogênea, foi utilizado o teste de comparação múltipla de Tukey para avaliar as diferenças entre os grupos individuais; caso contrário, foi utilizado o teste T2 de Tamhane. O teste Kruskal Wallis foi utilizado para as variáveis que não foram normalmente distribuídas e comparações posteriores foram feitas utilizando o teste Mann-Whitney U. As variáveis categóricas foram analisadas usando o teste do qui-quadrado. Para todos os testes estatísticos, foi utilizado um valor de p menor que 0,05 para indicar uma diferença significativa.

3. Resultados

Tabela 1 mostra as características basais dos sujeitos do estudo. Os três grupos foram bem ajustados no que diz respeito à idade. Além disso, o grupo pré-eclâmpsia não diferiu significativamente do grupo de gestantes normotensas em relação ao período de gestação e ao índice de massa corporal. No entanto, as mulheres com pré-eclâmpsia tiveram um IMC significativamente mais elevado em comparação com as mulheres não grávidas. Como esperado, os valores da pressão arterial sistólica e diastólica, bem como da frequência cardíaca, foram significativamente mais elevados no grupo pré-eclâmpsia em comparação com as mulheres grávidas e não grávidas normotensas.

Analysis of time domain parameters of HRV revealed a significantly less SDNN as well as RMSSD in preeclamptic group in comparison to normotensive pregnant and nonpregnant females. Furthermore, value of SDNN in normotensive pregnant females was significantly lower compared to nonpregnant group (Figure 1).

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Figure 1

Comparison of (a) SDNN and (b) RMSSD values in 3 groups of subjects; PE, preeclampsia; NP, normotensive pregnant; NN, normal nonpregnant; SDNN, standard deviation of normal R-R intervals; RMSSD, square root of mean squared differences of successive R-R intervals. Values are mean ± SD (n=40). p < 0.05 versus normal nonpregnant females; p < 0.05 versus normotensive pregnant females.

Representative recordings of spectrum power of heart rate are depicted in Figure 2. A análise espectral mostrou valores significativamente menores de potência total (TP), HF (ms2), LF (ms2) HF (nu) e maiores valores de LF nu e relação LF/HF no grupo pré-eclâmpsia em comparação com o grupo grávida normotensa e não grávida. Além disso, mulheres grávidas normotensas exibiram significativamente menos TP, LF (ms2) e LF (nu) em comparação com mulheres não grávidas (Figuras 3 e 4).

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Figure 2

Spectral power of heart rate for different groups. (a) Preeclamptic females; (b) normotensive pregnant females; (c) normal nonpregnant females.

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Figure 3

Comparison of spectral components of heart rate variability in 3 groups of subjects; PE, preeclampsia; NP, normotensive pregnant; NN, normal nonpregnant. (a) Total spectral power; (b) LF, low frequency power; (c) HF, high frequency power; (d) LF to HF ratio. Values are mean ± SD (n=40). p < 0.05 versus normal nonpregnant females; p< 0.05 versus normotensive pregnant females.

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Figure 4

Comparison of spectral components of heart rate variability in normalised units in 3 groups of subjects; PE, preeclampsia; NP, normotensive pregnant; NN, normal nonpregnant. (a) LF, low frequency power and (b) HF, high frequency power. Values are mean ± SD (n=40). p < 0.05 versus normal nonpregnant females; p < 0.05 versus normotensive pregnant females.

Table 2 depicts the results of cardiovascular reflex tests in different groups. Cardiovagal control as measured by 30: 15 ratio during LST, delta heart rate, and E: I ratio during DBT was significantly reduced in preeclamptic women as compared to normotensive pregnant and nonpregnant groups. However, blood pressure response to standing, which is a measure of adrenergic function, was comparable in all three groups.

4. Discussion

Although individual change in autonomic tone and cardiovascular reactivity has been reported in previous studies, to the best of our knowledge, this is the first study in preeclamptic women in which resting cardiac autonomic tone as well as cardiovascular reactivity to stress was evaluated by employing a combination of HRV and cardiovascular reflex tests. O presente estudo demonstrou déficit parassimpático significativo, hiperatividade simpática e desequilíbrio simpático em mulheres pré-eclâmpticas em comparação a controles normotensos, tanto grávidas quanto não grávidas. O decréscimo parassimpático é evidente a partir de valores significativamente menores de DSR, IC (ms2) e IC (nu) no grupo pré-eclâmptico. O aumento do LF (nu) aponta para maior influência simpática, enquanto a relação LF/HF mais alta indica desequilíbrio simpático, contribuído pela dominância simpática e retirada vagal em mulheres com pré-eclâmpsia. Os resultados dos testes de reflexo cardiovascular demonstraram parassimpática reduzida com um controle simpático comparável da frequência cardíaca em mulheres pré-eclâmpticas em comparação com os outros dois grupos. Os três grupos foram bem ajustados para a idade e não houve diferença de IMC e período de gestação entre os dois grupos de gestantes, minimizando assim os efeitos desses fatores de confusão.

Nossos achados de VHC são consistentes com alguns dos estudos anteriores na área. Estudo de Yang et al. demonstraram menor valor de IC e maior relação FL/HF em mulheres pré-eclâmpticas em comparação com mulheres grávidas e não grávidas normais . Por outro lado, houve estudos que tiveram achados em contraste com nossos resultados, como o de Eneroth e Storck, que observaram intervalos NN significativamente maiores, mas valores comparáveis de parâmetros de domínio de frequência de VHF em pacientes com pré-eclâmpsia . Além disso, o estudo de Weber et al. demonstrou um aumento do VHF e valores mais elevados de SDNN e DSR em mulheres com pré-eclâmpsia de início tardio, mas não precoce, em comparação com os controles saudáveis . Os autores sugeriram melhor adaptação mediada do sistema nervoso autônomo na pré-eclâmpsia de início tardio. Os achados discrepantes dos dois estudos acima poderiam ser atribuídos ao tamanho relativamente pequeno da amostra empregada nesses estudos. Além disso, Eneroth e Storck avaliaram o VHF por monitorização de ECG Holter 24 horas por dia .

Fêmeas grávidas normais do nosso estudo demonstraram valores significativamente menores de SDNN, TP, LF (nu) e LF (ms2) em comparação com mulheres não grávidas. A redução na SDNN e TP significa uma redução no HRV global e pontos baixos de LF para reduzir a modulação simpática da frequência cardíaca. Esses achados são consistentes com os resultados de Stein et al. e Ekholm et al. mas não com Greenwood et al. que relataram aumento do débito simpático central na gravidez normal. Os resultados divergentes podem ser devidos à variação na metodologia, como o estudo de Greenwood et al. mediu a atividade do nervo simpático muscular por microneurografia, enquanto nós avaliamos o tônus simpático de repouso pela análise do VHC. Em relação aos testes de reflexo cardiovascular, nosso estudo descreveu uma redução significativa do parassimpático, mas nenhuma diferença na modulação simpática da frequência cardíaca em mulheres pré-eclâmpticas em comparação com outros dois grupos. Portanto, as pacientes pré-eclâmpticas de nosso estudo mostraram tônus vagal reduzido e um aumento do impulso simpático em repouso e uma resposta parassimpática mais embotada a estímulos estressantes.

Um componente neural é um determinante importante do tônus vascular liso periférico, a hiperatividade simpática, como observado em nosso estudo, pode ser um importante fator contribuinte no desenvolvimento da hipertensão e hipoperfusão na pré-eclâmpsia. Além da hiperatividade simpática, a redução no controle cardíaco parassimpático também contribui significativamente para a fisiopatologia da pré-eclâmpsia, pois tem sido relatado que as mulheres do grupo etário reprodutivo têm uma regulação parassimpática predominante que desempenha um papel crucial no restabelecimento da regulação relacionada à gravidez, fornecendo proteção a uma gravidez saudável. Com a redução da inervação parassimpática, este input de protecção já não existe e, além disso, um aumento do impulso simpático aumenta o tónus vasoconstritor, induzindo assim um aumento sustentado da pressão arterial. Com base nos resultados do presente estudo não podemos comentar de forma conclusiva o possível motivo do desarranjo autonómico na pré-eclâmpsia, mas só podemos especular com base em estudos anteriores. Uma razão possível pode ser que, na pré-eclâmpsia, a hipoxia intermitente associada à respiração disritmica e a consequente dessincronização cardiopulmonar resulte em ativação simpática, diminuindo significativamente o equilíbrio vagal. Outra hipótese afirma que, na pré-eclâmpsia, a excitação contínua do centro simpático é resultado do aumento do útero grávido .

p>Sejam quais forem as razões da disfunção autonômica, a pré-eclâmpsia pode estar associada a graves conseqüências, aumentando a mortalidade e a morbidade, tanto materna quanto fetal . Mulheres pré-eclâmpticas podem estar predispostas a doenças cardiovasculares prematuras , e as crianças de gravidezes pré-eclâmpticas podem ter maior risco de acidente vascular cerebral, doença coronária e síndrome metabólica em vida posterior . Portanto, torna-se imperativo controlar eficazmente a pré-eclâmpsia. A avaliação não-invasiva das funções autonômicas no início da gravidez pode ser útil na previsão, diagnóstico oportuno e tratamento eficaz da pré-eclâmpsia, reduzindo assim os riscos de efeitos colaterais e lesão de órgãos finais nesses pacientes.

O presente estudo tem certas limitações que precisam ser mencionadas. Em primeiro lugar, não medimos as catecolaminas séricas ou outros métodos para avaliação da atividade autonômica. Em segundo lugar, a análise dos VHC em nosso estudo é baseada no registro de ECG de 5 minutos. Embora seja um registro de curta duração, mas é defendido pela Task Force da Sociedade Européia de Cardiologia e da Sociedade Norte-Americana de Estimulação e Eletrofisiologia. Além disso, os testes de VHC e reflexo cardiovascular utilizados em nosso estudo são medidas não-invasivas, bem estabelecidas, validadas e sem risco de status autonômico. Finalmente, não registramos a freqüência respiratória durante as medidas do VHF, porém, antes do registro os sujeitos foram instruídos a respirar normalmente e durante o registro a respiração foi monitorada por inspeção direta.

5. Conclusão

Os resultados do nosso estudo demonstram redução da modulação vagal autonômica e aumento da modulação autonômica simpática na pré-eclâmpsia. Além disso, observamos uma redução da FCV global em gestantes normotensas do nosso estudo, indicando assim que mesmo uma gravidez normal sem complicações está associada a uma alteração significativa do impacto no controle cardiovascular autônomo. O nosso estudo reforça a visão de que a medição do tónus autonómico de repouso por VHC e a reactividade a estímulos stressantes, através de testes de reflexo cardiovascular, pode ser relevante para o rastreio precoce da pré-eclâmpsia, bem como para o acompanhamento clínico de doentes que se sabe terem pré-eclâmpsia. Os testes de reflexo cardiovascular e VHC são medidas seguras e não invasivas das funções autonômicas e estes testes têm sensibilidade suficiente para detectar até mesmo disautonomia subclínica. Os testes de reflexo são demorados e requerem considerável cooperação do paciente. Contudo, a análise dos VHF é uma ferramenta de diagnóstico fiável e fácil de utilizar para a disfunção autonómica.

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