Um Método Quantitativo para a Caracterização das Metástases Líticas do Osso a partir de Imagens Radiográficas
Abstract
O objectivo do nosso estudo foi avaliar a utilidade diagnóstica dos parâmetros de nível de cinzento para distinguir lesões osteolíticas utilizando imagens radiológicas. Materiais e Métodos. Foi realizado um estudo retrospectivo. Foram utilizadas um total de 76 radiografias esqueléticas de metástases osteolíticas e 67 radiografias de mieloma múltiplo. Os casos foram classificados em não planos (MM1 e OL1) e planos de ossos (MM2 e OL2). Estas imagens radiológicas foram analisadas por meio de um método computadorizado. Os parâmetros calculados foram média, desvio padrão e coeficiente de variação (MGL, SDGL e CVGL) com base na análise histográfica de nível de cinza de uma região de interesse. A utilidade diagnóstica foi quantificada pela medida dos parâmetros de metástases osteolíticas e mieloma múltiplo, quantificando-se a área sob a curva da característica operacional do receptor (ROC) (AUC). Resultados. Os grupos ósseos planos (MM2 e OL2) apresentaram diferenças significativas nos valores médios de MGL () e SDGL (). Seus valores correspondentes de AUC foram 0,758 para MGL e 0,883 para SDGL em ossos planos. Em ossos não planos estes parâmetros de nível de cinza não mostram capacidade diagnóstica. Conclusão. Os parâmetros de nível de cinza MGL e SDGL mostram uma boa capacidade diagnóstica discriminatória para distinguir entre mieloma múltiplo e metástases líticas em ossos planos.
1. Introdução
Um dos primeiros passos mais importantes na avaliação de uma lesão óssea lítica é conhecer a idade do doente. Algumas das lesões líticas que estão em grande parte confinadas a certos grupos etários são mieloma múltiplo e metástases osteolíticas na meia-idade e idosos.
Mieloma múltiplo é um tumor maligno dos plasmócitos que causa danos ósseos líticos generalizados. É o tumor primário de osso mais comum e encontra-se na coluna vertebral, crânio, costelas, esterno e pelve, mas pode afectar qualquer osso com medula vermelha hematopoiética. A idade média do paciente é superior a cinquenta anos e a relação homem-mulher é de 3 : 2. O diagnóstico é baseado em parâmetros laboratoriais em combinação com biópsia ou aspiração de medula óssea. O aspecto radiológico do mieloma múltiplo é caracterizado por defeitos líticos irregulares de diferentes tamanhos. Estas áreas líticas são frequentemente descritas como “perfuradas” e não têm qualquer reacção periosteal. Além disso, não é fácil distinguir entre a doença do mieloma múltiplo e as metástases ósseas líticas em filme liso. No estadiamento, avaliação do tratamento e prognóstico de pacientes com mieloma múltiplo, a detecção de lesões do osso lítico tem um valor crítico. Embora tenham sido introduzidas novas técnicas de imagem para avaliar a extensão e gravidade do mieloma múltiplo, a maioria das instituições ainda usa a radiografia como técnica complementar para avaliar o estágio da doença (progressão e resposta terapêutica) .
Cânceretastático é o tumor ósseo secundário maligno mais comum. As metástases esqueléticas são classificadas de acordo com o seu aspecto radiológico como osteolíticas, mistas ou osteoblásticas. Os cancros com maior probabilidade de metástases ósseas são os da mama, pulmão, próstata, tiróide e rim. A idade média do paciente é superior a quarenta anos. A distribuição das metástases esqueléticas em adultos é muito semelhante à da medula vermelha hematopoiética, que coincide com os ossos trabeculares e planos. Assim, a imagem radiológica típica de uma metástase lítica aparece como uma área de perda de densidade óssea mineral.
Diagnóstico e classificação dessas lesões ósseas são comumente feitos por uma variedade de modalidades de imagem, incluindo radiografia simples (XR), cintilografia esquelética (SS), tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) e tomografia por emissão de pósitrons (PET) .
X-ray é o primeiro estudo de imagem realizado para detectar metástases líticas e danos ósseos causados por mieloma para demonstrar perda ou afinamento do osso (osteoporose ou osteopenia), orifícios no osso (lesões líticas), e/ou fraturas. Apesar do baixo custo e da ampla disponibilidade, as radiografias têm uma limitação importante: 30% do osso deve estar ausente antes de se poder revelar danos.
A doença óssea lítica no mieloma múltiplo difere da de outros doentes com cancro que têm metástases ósseas líticas. Embora o aumento da destruição óssea osteoclástica esteja envolvido no mieloma múltiplo em contraste com as metástases osteolíticas, uma vez que a carga tumoral do mieloma múltiplo excede 50% em uma área local, a atividade osteoclástica é suprimida ou ausente.
O objetivo do nosso estudo foi avaliar a utilidade diagnóstica dos parâmetros de nível de cinza para distinguir as metástases osteolíticas e o mieloma múltiplo das imagens radiográficas.
2. Materiais e Métodos
2.1. Base de dados de imagens
A recolha de dados foi agendada em dois ciclos separados. No primeiro ciclo foi incluído neste estudo um conjunto de 76 radiografias anteroposteriores com metástases osteolíticas (OL) confirmadas, conforme determinado a partir de cintilografia óssea de 99mTc e exames PET de 18F-FDG. Os pacientes apresentaram antecedentes de adenocarcinoma de pulmão com evidência de metástases à distância (M1) e não foi estudado nenhum tratamento prévio. Sua média de idade foi de 61 anos (43-81 anos, 18 homens e 27 mulheres). No segundo ciclo foram incluídas 67 radiografias em anteroposterior com mieloma múltiplo confirmado (MM), como determinado a partir do exame PET 18F-FDG e parâmetros laboratoriais. A mediana da idade foi de 63 anos (intervalo de 51-72 anos, 17 homens e 14 mulheres).
Radiografias foram realizadas com as seguintes configurações: 70-80 kVp, 100 cm de foco para distância do filme e uso de tela rápida e cassete de filme (30 cm × 40 cm).
As Comissões de Revisão Institucional do centro participante aprovaram este estudo retrospectivo. As imagens radiológicas utilizadas neste trabalho foram obtidas do banco de dados do Laboratório de “Medical Imaging Research” do Departamento de Ciências Fisiológicas II da Faculdade de Medicina da Universidade de Barcelona. A confidencialidade dos pacientes foi protegida.
2,2. Métodos
Em um trabalho anterior, foi introduzido um método de processamento e análise de imagens para caracterizar radiografias digitalizadas do esqueleto. Assim, por meio de parâmetros de nível de cinza nas radiografias digitalizadas, classificamos osso sadio de acordo com as características histológicas e anatômicas. Assim, relatamos uma classificação óssea saudável otimizada em dois grupos: osso plano ou não plano (trabecular, cortical) .
As imagens foram processadas e caracterizadas com um método computadorizado desenvolvido pelo nosso grupo em um trabalho anterior . O fluxo de trabalho de análise de processamento de imagens inclui as seguintes etapas: (1) aquisição da imagem, (2) seleção de uma região de interesse (ROI), (3) filtragem para redução de ruído, (4) histograma de nível de cinza (parâmetros de saída) e (5) análise estatística para distinguir entre grupos.
As radiografias foram digitalizadas usando um scanner a laser (KFDR-S; Konica, Tóquio, Japão) com um tamanho de pixel de 0,175 mm, um tamanho de matriz de 2.048 × 2.048, e níveis de escala de cinza de 12 bits. O desempenho do digitalizador foi avaliado empregando um protocolo de controle de qualidade .
As imagens foram processadas usando o software ImageJ (programa de imagem NIH). Os casos foram obtidos a partir da região de interesse de 40 × 50 pixels delineada manualmente em cada radiografia. Apenas um ROI de cada radiografia foi utilizado. Foram classificados em dois grupos, ossos planos ou não planos, de acordo com as características histológicas e anatômicas do osso. O conjunto final continha 67 ROI de doença do mieloma múltiplo (osso plano: 36; osso não plano: 31) e 45 ROI de metástases osteolíticas (osso plano: 41; osso não plano: 35).
Devido à presença de inomogeneidades de intensidade e ruído nas radiografias inerentes ao processo de imagem, o ROI foi submetido a um filtro de difusão anisotrópica que suavizou o ruído e preservou a borda e o contraste associados à estrutura óssea ao mesmo tempo.
Os parâmetros calculados a partir das radiografias foram baseados na análise do histograma de nível de cinza do ROI (ver Figura 1): nível de cinza médio (MGL), nível de cinza de desvio padrão (SDGL) e coeficiente de variação (CVGL). O nível de cinza médio é definido como o valor dado pela média do nível de cinza de cada pixel do ROI. MGL fornece 4096 níveis de cinza porque usamos imagens de escala de cinza de 12 bits (0-4096, onde 0 é equivalente a preto e 4096 a branco). O desvio padrão do nível de cinza do pixel ROI calcula a dispersão dos valores de cinza a partir da média (MGL). A SDGL pode ser expressa em relação à MGL como coeficiente de variação (em %) e é expressa como .
Dois zooms de diferentes radiografias planas mostrando regiões osteolíticas de interesse (ROI). O histograma de nível de cinza para o ROI delineado é mostrado no lado direito de cada caso. (a) Mieloma múltiplo (caso 3, crânio); (b) Metástase lítica (caso 7, crânio).
2.3. Análise estatística
Os dados foram analisados usando SPSS 16.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL). A estatística descritiva resumida padrão foi usada para mostrar as tendências gerais dos dados. A comparação dos dados entre os grupos ósseos foi implementada utilizando o teste de Student pareado. A estimativa não paramétrica das áreas sob a curva ROC (AUC) foi realizada para avaliar a capacidade diagnóstica de cada parâmetro considerado (MGL, SDGL e CVGL) na doença do mieloma múltiplo e nas metástases osteolíticas. Significance was considered to be reached at .
3. Results
Table 1 shows the descriptive statistics for mean gray level, standard deviation gray level, and coefficient of variation gray level parameters for the groups: osteolytic metastases (nonflat bone: OL1; flat bone: OL2) and multiple myeloma (nonflat bone: MM1; flat bone: MM2). When comparing the gray level parameters between nonflat bone groups (MM1 and OL1) there were no significant differences. In contrast, flat bone groups (MM2 and OL2) showed significant differences in mean values of MGL () and SDGL ().
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| Note. Multiple myeloma: MM1 (nonflat bone) and MM2 (flat bone); osteolytic metastases: OL1 (nonflat bone) and OL2 (flat bone). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Table 2 shows the AUC values for the groups studied. There were significant values of AUC when comparing flat bone groups of multiple myeloma and osteolytic metastases (MM2 and OL2) for the MGL and SDGL parameters (AUC values: MGL = 0.758; SDGL = 0.883). These results are illustrated in Figure 2: AUC values correspond to the ROC curve when comparing gray level parameters for flat bone groups. Nevertheless, when comparing nonflat bone groups (MM1 and OL1) there were no significant values of AUC for gray level parameters.
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| Note. Multiple myeloma: MM1 (nonflat bone) and MM2 (flat bone); osteolytic metastases: OL1 (nonflat bone) and OL2 (flat bone). AUC: the area under the ROC curve. | ||||||||||||||||||||||||||||
ROC curve for the three parameters considered (mean (MGL), standard deviation (SDGL), and coefficient of variation of gray level (CVGL)) when comparing flat bone groups (multiple myeloma MM2 versus osteolytic metastases OL2).
4. Discussão
Este estudo procura avaliar a precisão diagnóstica dos parâmetros de nível de cinza para distinguir as lesões osteolíticas de duas patologias diferentes (metástases e mieloma múltiplo) usando radiografias.
Como para ossos não planos, os parâmetros de nível de cinza não foram capazes de distinguir entre os grupos de mieloma múltiplo e metástases osteolíticas.
Como para ossos planos, o mieloma múltiplo tinha níveis de cinza inferiores aos das metástases líticas para os parâmetros de MGL e SDGL ( e , resp.). Em contraste, o parâmetro CVGL não foi capaz de distinguir entre estes grupos (). Ao comparar o mieloma múltiplo e as metástases osteolíticas, a SDGL demonstrou ter a melhor capacidade discriminatória () e a MGL uma boa capacidade discriminatória (). Isto é importante para estabelecer o diagnóstico diferencial nos dois grupos porque a distribuição das metástases esqueléticas e da doença óssea do mieloma múltiplo está intimamente relacionada com a localização dos ossos planos (por exemplo, crânio, costelas, esterno e pélvis). O osso plano histológico é constituído pelas duas folhas finas corticais, envolvendo uma pequena proporção de tecido trabecular (diploe: material esponjoso macio contendo medula óssea). A descoberta de que as lesões do mieloma em ossos planos parecem manifestar valores mais baixos de cinza pode ser explicada da seguinte forma: no mieloma múltiplo, os osteoclastos acumulam-se apenas nas superfícies de reabsorção óssea adjacentes às células do mieloma; os seus níveis não são aumentados em áreas não envolvidas com tumor. Além do aumento da reabsorção óssea, a formação óssea é suprimida para que as lesões ósseas em doentes com mieloma múltiplo se tornem puramente líticas (não há resposta osteoblástica). Nas metástases osteolíticas, os mecanismos responsáveis pelo crescimento tumoral no osso são complexos e envolvem a estimulação tumoral do osteoclasto e do osteoblasto, bem como a resposta do microambiente ósseo .
Existem atualmente diferentes modalidades de imagem (radiografia simples, cintilografia esquelética, tomografia computadorizada, ressonância magnética e tomografia por emissão de pósitrons) para diagnosticar a doença do mieloma múltiplo ou metástases líticas. Uma avaliação precisa da resposta de ambas as patologias ao tratamento requer que as alterações estruturais do osso sejam visualizadas. A este respeito, cada uma das técnicas de imagem acima mencionadas tem os seus prós e contras . Atualmente, a avaliação do diagnóstico de base para detectar lesões ósseas líticas compreende também a radiografia convencional. A identificação precoce da visualização anatômica direta do osso ou do tumor pode levar a mudanças no manejo do paciente e na qualidade de vida. Embora as metástases ósseas possam ser tratadas, sua resposta ao tratamento é considerada “incomensurável”, o que exclui os pacientes com câncer e doença metastática óssea da participação em ensaios clínicos de novos tratamentos . A radiografia é comumente usada para avaliar locais sintomáticos e é um complemento útil à cintilografia para esclarecer achados inespecíficos ou atípicos ou para acompanhar casos em que os achados clínicos indicam dor óssea, mas onde os achados cintilográficos são negativos.
A detecção precisa das lesões ósseas líticas deve melhorar pela quantificação dessas lesões, abrindo caminho para métodos computadorizados que nos permitam quantificar as regiões selecionadas, a fim de reduzir a subjetividade na interpretação da imagem, calcular os parâmetros ideais, definir padrões de normalidade e determinar a patologia através da avaliação dos desvios desses índices. Além disso, esse método digital pode ser útil para estudar a evolução dessas lesões ósseas líticas em tratamento, para reconhecer novas lesões e diferenciá-las das lesões anteriores.
As vantagens dessa metodologia são sua ampla difusão, baixo custo e maior conforto ao paciente.
Essa metodologia poderia ser aplicada a questões de relevância clínica. Por exemplo, os bisfosfonatos são administrados como tratamento preventivo das complicações ósseas encontradas no mieloma múltiplo e nas metástases osteolíticas. No entanto, nos últimos anos foi estabelecida uma relação entre estes medicamentos e uma nova lesão óssea: a osteonecrose da mandíbula. Esta lesão é caracterizada por necrose avascular do osso que foi isolado dos maxilares. Esta metodologia oferece a possibilidade de estudar as manifestações radiológicas desta doença.
Este estudo determinou resultados preliminares sobre o papel dos parâmetros de imagem de nível de cinza na radiografia digitalizada na quantificação e diferenciação das duas doenças ósseas. Consequentemente, os nossos resultados demonstram que os parâmetros de nível de cinza quantificam com precisão as lesões ósseas do mieloma múltiplo e das metástases líticas nos ossos planos. Isto pode ser útil como um método complementar para o diagnóstico diferencial. A maioria dos casos (80-90% aproximadamente) de metástases ósseas e lesões do mieloma múltiplo estão localizados no esqueleto axial (coluna vertebral, costelas, crânio, fémur e pelve), que são principalmente ossos planos.
Em conclusão, os parâmetros de nível de cinza MGL e SDGL mostram uma boa capacidade diagnóstica discriminatória para distinguir entre mieloma múltiplo e metástases líticas em ossos planos ( e 0,883, resp.).
Conflito de Interesses
Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste trabalho.