Um Novo Alvo no CTCL: Tratamento da Pele, Sangue e Linfonodos

H&O Quais são os principais subtipos de linfoma cutâneo de células T?

SH Linfoma cutâneo de células T (CTCL) refere-se a um grupo de linfomas não-Hodgkinianos que se apresentam principalmente ou exclusivamente na pele. Os subtipos mais comuns são micose fungóide, que é freqüentemente usada como sinônimo de CTCL, e síndrome de Sézary.

Mycosis fungoides é um linfoma epidermotropico de células T; as células T malignas estão próximas à epiderme na junção epidérmica dérmica. Os pacientes podem ter lesões cutâneas constituídas por manchas, placas ou tumores, ou pele vermelha difusa identificada como eritroderma.

Sézary syndrome was formerly considered a leukemic variant of mycosis fungoides, but it is now recognised as a distinct subtype of CTCL. As células malignas associadas à micose fungóide e à síndrome de Sézary são semelhantes, mas não idênticas. A síndrome de Sézary está frequentemente associada ao eritroderma.

Nos Estados Unidos, a incidência de micose fungóide e síndrome de Sézary é de aproximadamente 2000 novos casos por ano. A prevalência é provavelmente muito maior porque muitos pacientes com doença em estágio mais precoce ou aqueles que se beneficiam de tratamentos mais recentes têm frequentemente taxas de sobrevida a longo prazo ou mesmo normais.

H&O O prognóstico varia?

p>SH O prognóstico varia de acordo com o estágio da doença. O estadiamento é baseado no tipo de lesão cutânea (manchas e placas vs tumores vs eritroderma), na extensão da superfície corporal (menor ou maior que 10%), na ausência ou presença de envolvimento extracutâneo e, quando presente, no tipo de envolvimento extracutâneo. Por exemplo, pacientes com manchas e/ou placas cobrindo menos de 10% de sua superfície corporal são classificados como 1A, e aqueles com manchas e/ou placas cobrindo mais de 10% são classificados como 1B. Os pacientes com doença tumoral (2B) ou manifestações extracutâneas envolvendo o sangue, gânglios linfáticos ou órgãos são considerados como tendo doença mais avançada.

A maioria dos pacientes com micose fungóide apresenta doença em estágio inicial, e estes pacientes tipicamente têm um prognóstico bom ou normal. Pacientes com doença em estágio 1A, e muitos pacientes com doença 1B, terão a mesma expectativa de vida que pessoas de idade e saúde similares sem micose fungóide. Em parte, isto é devido às baixas taxas de progressão para doença de estágio mais elevado, que podem ser parcialmente atribuídas ao sucesso da terapia dirigida pela pele.

Pacientes com doença em estágio avançado (2B ou superior) terão frequentemente uma expectativa de vida mais curta. O nosso entendimento do seu prognóstico, no entanto, é baseado em grande parte em dados históricos. Na última década, foram desenvolvidas várias novas terapias sistémicas e é possível que o prognóstico dos doentes com doença em estado avançado esteja a melhorar.

H&O Qual é o objectivo do tratamento?

p>SH O objectivo do tratamento é, na maioria das vezes, tratar eficazmente o linfoma para melhorar os sintomas (melhorar a qualidade de vida) e minimizar o risco de progressão (esperançosamente, aumentar a duração da vida). Embora não existam dados conclusivos que demonstrem que qualquer terapia específica possa melhorar a sobrevivência global, a esperança é que com o controlo a longo prazo e seguro da doença (muitas vezes com terapia contínua ou de manutenção), é possível maximizar a sobrevivência enquanto se minimizam os sintomas diários da doença e os efeitos secundários das terapias.

H&O Como é que os dermatologistas e oncologistas trabalham em conjunto para gerir os doentes com CTCL?

p>SH CTCL, na minha opinião, é melhor gerido num ambiente interdisciplinar. Para a maioria dos pacientes, o primeiro obstáculo é um diagnóstico preciso. O diagnóstico de micose fungóide é geralmente feito por um dermatologista que realizou biópsias de lesões clinicamente suspeitas (muitas vezes múltiplas), em conjunto com um patologista (dermatopatologista ou hematopatologista) com experiência em linfomas cutâneos. Na síndrome de Sézary, o diagnóstico envolve o exame de biópsias de pele, bem como do sangue periférico, se a doença for clinicamente suspeita. Em muitos casos, o diagnóstico não pode ser feito com base apenas na biópsia da pele, mas requer correlação clinicopatológica para excluir outros processos, como reações medicamentosas e outros tipos de erupções cutâneas, linfomas ou mímicas.

Muitos pacientes com doença em estágio inicial receberão tratamento apenas com terapia dirigida à pele, como corticosteróides tópicos, fototerapia, ou outros medicamentos. Estes pacientes são tratados adequadamente apenas por um dermatologista. No entanto, com a incorporação de agentes mais sistémicos que são seguros e eficazes em linhas de terapia mais precoces, os oncologistas desempenham agora muitas vezes um papel integral mais cedo no curso do tratamento, em vez de apenas prescreverem quimioterapia a pacientes com doenças muito avançadas. Os oncologistas podem prescrever retinóides orais, interferões, inibidores da histona deacetylase (HDAC), conjugados de anticorpos, novos anticorpos, outras imunoterapias e, eventualmente, quimioterapia. Naturalmente, em qualquer ambiente clínico, o interesse, o conforto e a experiência do médico individual fora do seu treinamento específico (oncologia vs dermatologia) pode ditar quem orienta e gerencia principalmente quais tratamentos. Mesmo que o oncologista forneça principalmente a terapia sistêmica, os dermatologistas trazem conhecimentos críticos para abordar os sintomas da pele, que muitas vezes se correlacionam fortemente com a qualidade de vida do paciente. Além disso, como a imunoterapia está se tornando mais incorporada à terapia padrão, identificando a erupção cutânea relacionada ao tratamento – e distinguindo-a da progressão do linfoma – está se tornando uma parte essencial do gerenciamento do CTCL.

H&O Como a terapia é selecionada?

p>SH Inicialmente, a seleção da terapia é baseada em grande parte no estágio da doença. A maioria dos pacientes terá sua doença administrada a longo prazo, geralmente com terapias seqüenciais.

Doença apenas da pele pode ser bem gerida com terapia dirigida à pele, com ou sem um agente sistémico mais suave. Muitas terapias estão disponíveis, e há poucos dados para orientar uma sequência preferida. Contudo, na maioria das vezes, os pacientes começam o tratamento com a terapia mais segura ou menos tóxica que tem uma chance de controlar a doença. Em pacientes com doença mais precoce ou menos sintomática, a terapia selecionada pode nem sempre ser a opção mais potente. Frequentemente nestes pacientes, o objectivo é proporcionar um tratamento a longo prazo da doença, minimizando os efeitos secundários graves e evitando toxicidade cumulativa. Exemplos desta estratégia incluem pacientes com doença cutânea em estágio inicial que recebem fototerapia, como a banda estreita ultravioleta B; ou pacientes com síndrome de Sézary de baixa carga que recebem fotoférese extracorpórea. Com ambos os tratamentos, pode ser necessário mais tempo para ver uma resposta, mas eles podem ser dados com segurança, muitas vezes ao longo de anos, sem toxicidade cumulativa. Naturalmente, para pacientes com doença muito sintomática ou mais rapidamente progressiva, uma abordagem “slow go” pode não ser adequada. Os planos de tratamento devem ser individualizados e freqüentemente reavaliados.

Pacientes com doença significativa além da pele requerem tratamento sistêmico, freqüentemente em conjunto com terapia direcionada à pele. Em nosso centro, a terapia sistêmica de linha precoce, quando apropriada, freqüentemente consiste em agentes mais leves, como retinóides orais ou metotrexato oral de baixa dose. Muitos centros usam interferon para pacientes com doenças precoces. Para pacientes com maior carga de doença, os inibidores da HDAC, como a romidepsina (Istodax, Celgene), podem ter um tempo de resposta mais rápido.

Novos dados para terapias com alta eficácia, como mogamulizumab-kpkc (Poteligeo, Kyowa Kirin) e brentuximab vedotin (Adcetris, Seattle Genetics) apóiam a importância de adicionar estes agentes nos cuidados de rotina. Estas terapias foram inicialmente estudadas no ambiente multiplicativo, mas algumas estão agora sendo usadas mais cedo no curso do tratamento com base na demonstração de altas taxas de resposta em estudos randomizados comparando-os com outros medicamentos padrão. Tendemos a reservar quimioterapias citotóxicas mais tradicionais para linhas de tratamento posteriores porque estes agentes não são necessariamente mais eficazes do que outras terapias e podem levar a imunossupressão mais significativa.

H&O Que tipo de medicamento é mogamulizumab?

SH Mogamulizumab é um anticorpo monoclonal que visa o receptor quimiocinético tipo 4 (CCR4), tendo como principal mecanismo de ação a citotoxicidade celular anti-corpo-dependente. O mogamulizumabe é administrado como uma infusão intravenosa numa base semanal inicialmente, e depois de duas em duas semanas. Foi estudado pela primeira vez no Japão em pacientes com leucemia de células T humana/vírus do linfoma tipo 1 (HTLV-1) – linfoma associado. O CCR4 é altamente expresso em muitas células T, e a maioria dos pacientes com micose fungóide ou síndrome de Sézary são CCR4-positivos. Em estudos iniciais, o mogamulizumabe apareceu ativo em pacientes com estas doenças, com taxas de resposta particularmente altas em pacientes com síndrome de Sézary.

p>H&O O que mostram os dados da fase 3?

SH Os resultados destes estudos iniciais levaram ao grande ensaio MAVORIC fase 3 randomizado (Mogamulizumab Anti-CCR4 Antibody Versus Comparator in CTCL). Neste estudo, os pacientes foram aleatoriamente atribuídos ao mogamulizumab (n=186) ou ao vorinostato inibidor oral HDAC (Zolinza, Merck; n=186). Pacientes elegíveis tinham previamente tratados com micose fungóide ou síndrome de Sézary. Os pacientes foram excluídos se tivessem transformado grandes células de micose fungóide. O principal desfecho foi a sobrevida sem progressão. Os parâmetros secundários incluíram taxa de resposta global, duração da resposta, segurança, melhoria da qualidade de vida e resposta por compartimento (pele, sangue, linfonodos e vísceras).

Sobrevida livre de progressão foi mais que o dobro com mogamulizumab vs vorinostat, aos 7,7 meses vs 3,1 meses (hazard ratio, 0,53; 95% CI, 0,41-0,69; log-rank estratificado P<.0001). A taxa de resposta global foi de 28% para mogamulizumab vs 5% para vorinostat, uma diferença significativa. O mogamulizumabe foi particularmente eficaz em pacientes com síndrome de Sézary, com uma taxa de resposta de 37% (vs 2% com vorinostato). Em pacientes com micose fungóide, as taxas de resposta foram de 21% para mogamulizumabe vs 7% para vorinostato.

Vorinostato foi aprovado em 2006. Um estudo da fase 2 realizado por Duvic e colegas mostrou uma taxa de resposta de 24,2% na população com intenção de tratamento. Em um estudo subsequente da fase 2b por Olsen e colegas de trabalho, a taxa de resposta global foi de 29,7%. De forma um pouco surpreendente, a taxa de resposta do vorinostato no ensaio MAVORIC foi de apenas 5%. Esta discrepância é parcialmente explicada pelo uso mais rigoroso de uma resposta global (avaliando todos os compartimentos) no ensaio MAVORIC em comparação com uma avaliação primária da pele no estudo da fase 2 do vorinóstato. Ao examinar apenas o compartimento cutâneo, a taxa de resposta foi de 42% para o mogamulizumabe vs 16% para o vorinostato. As respostas no sangue foram vistas em 67% do braço mogamulizumab vs 18% do braço vorinostato. A taxa de resposta dos gânglios linfáticos foi de 15% vs 4%. Em ambos os grupos de tratamento, a taxa de resposta em vísceras foi 0%.

O estudo também avaliou a qualidade de vida. Os sintomas, função e qualidade de vida geral foram melhorados com mogamulizumab vs vorinostat em todos os pontos do estudo. Os pacientes com os mais altos níveis de carga de sintomas e comprometimento funcional experimentaram o mais forte benefício da qualidade de vida do mogamulizumab.

H&O Qual a importância de ter uma sobrevida livre de progressão como um desfecho no CTCL?

SH Entre os principais problemas para os pacientes com CTCL estão as cargas sintomáticas diárias de doenças cutâneas. A melhoria da qualidade de vida é frequentemente baseada na resposta do linfoma ao tratamento. Quanto mais tempo o tratamento for eficaz, mais tempo os sintomas podem ser controlados. Entre os pacientes com doença em estágio avançado, entretanto, os objetivos da terapia podem estar mais focados na minimização do risco de progressão ou morte. Em ambos os casos – assumindo que os efeitos colaterais do tratamento são controláveis – é provável que a sobrevida livre de progressão seja correlacionada com benefícios clínicos mais longos.

Até à data, nenhuma terapia no CTCL mostrou um benefício na sobrevivência global, embora existam poucos estudos aleatórios completados para avaliar este desfecho. Além disso, os pacientes são geralmente tratados com terapia sequencial, portanto, a menos que um tratamento seja curativo, pode ser difícil identificar como qualquer terapia independentemente impacta a sobrevivência global. Contudo, o estudo MAVORIC mostrou que o mogamulizumab aumentou a sobrevida livre de progressão com uma taxa de resposta razoável, ao mesmo tempo que melhorou a qualidade de vida. Portanto, o mogamulizumabe melhorou a forma como os pacientes se sentiram e proporcionou um controlo a longo prazo da doença.

H&O Quais são as toxicidades associadas ao mogamulizumabe?

p>SH No ensaio MAVORIC, os eventos adversos de grau 3 ou 4 de qualquer causa ocorreram a uma taxa de 41% em ambos os grupos de tratamento. Em geral, o mogamulizumabe foi relativamente bem tolerado. A erupção cutânea, um efeito colateral conhecido, ocorreu em 35% dos pacientes. As erupções cutâneas de grau 3 ou 4 ocorreram em 5%. A maioria das erupções cutâneas foi resolvida após o tratamento com corticosteróides. Pode ser difícil distinguir se a erupção cutânea é um sintoma da doença ou um evento adverso relacionado ao tratamento. Às vezes é possível fazer esse julgamento clinicamente, mas uma biópsia pode ser necessária.

As taxas de infecção do trato respiratório superior de todos os graus foram de 22% com mogamulizumab vs 16% com vorinostato. As infecções cutâneas ocorreram em 19% vs 13%, respectivamente. Reações relacionadas à infusão de todos os graus, que são observadas com outros anticorpos, foram relatadas em 33% dos pacientes tratados com mogamulizumabe.

Um estudo no Japão identificou uma potencial preocupação de segurança entre os pacientes tratados com mogamulizumabe para o linfoma de leucemia de células T adultas (ATL) que, em seguida, procederam ao transplante alogênico de células-tronco. Uma análise retrospectiva sugeriu que os pacientes que foram para transplante dentro de 2 meses após a última injeção de mogamulizumabe tinham taxas mais altas de doença de alto grau de enxerto-vs-hospedeiro. No estudo MAVORIC, poucos pacientes com CTCL foram ao transplante, pelo que não havia dados que suportassem ou refutassem a observação observada entre os pacientes com ATL no Japão. No entanto, os clínicos devem estar conscientes deste risco quando o curso de tratamento envolve tratamento com mogamulizumabe seguido directa ou imediatamente por transplante alogénico.

H&O Quais são as suas conclusões do estudo MAVORIC?

SH Com base no estudo MAVORIC, o mogamulizumabe é uma nova terapia importante e muito necessária para o CTCL. A eficácia mais potente do mogamulizumabe pode estar no compartimento sanguíneo, e as maiores taxas de resposta são observadas em pacientes com síndrome de Sézary. A forte atividade no sangue aumenta o potencial que, além de ser usado como um agente único, o mogamulizumabe pode ser usado em combinação com terapias dirigidas à pele ou outros tratamentos que possam sinergizar com um anticorpo monoclonal.

Disclosure

Dr Horwitz recebeu honorários de consultoria e financiamento de pesquisa da ADC Therapeutics, Kyowa Hakka Kirin, Millennium/Takeda, e Seattle Genetics. É consultor para Corvus, Innate, miRagen, e Portola. Ele recebeu financiamento de pesquisa da Celgene Corporation e Verastem.

Leituras Suggested

Agar NS, Wedgeworth E, Crichton S, et al. Resultados de sobrevivência e fatores prognósticos em micose fungóide/Síndrome de Sézary: validação da proposta revista da Sociedade Internacional para Linfomas Cutâneos/Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer. J Clin Oncol. 2010;28(31):4730-4739.

Duvic M, Talpur R, Ni X, et al. Estudo fase 2 do vorinostato oral (ácido suberoilanilida hidroxâmico, SAHA) para linfoma cutâneo refratário de células T (CTCL). Sangue. 2007;109(1):31-39.

Kim YH, Bagot M, Pinter-Brown L, et al; MAVORIC Investigators. Mogamulizumab versus vorinostat em linfoma cutâneo de células T previamente tratado (MAVORIC): um ensaio internacional, aberto, randomizado, fase 3 controlada. Lancet Oncol. 2018;19(9):1192-1204.

Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al. Estudo multicêntrico de fase IIb de vorinostato em pacientes com linfoma cutâneo de células T persistente, progressivo ou refratário ao tratamento. J Clin Oncol. 2007;25(21):3109-3115.

Porcu P, Hudgens S, Quaglino P, et al. Qualidade de vida em indivíduos com linfoma cutâneo de células T tratados com anticorpos monoclonais anti-CCR4 mogamulizumab versus vorinostato: resultados do ensaio MAVORIC fase 3 . J Clin Oncol. 2018;36(15 suppl).

Prince HM, Gautam A, Kim YH. Brentuximab vedotin: visando o CD30 como padrão no CTCL. Oncotarget. 2018;9(15):11887-11888.

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