Uma Terapia Combinada com Myo-Inositol e D-Chiro-Inositol Melhora os Parâmetros Endócrinos e a Resistência à Insulina em Mulheres Jovens com Excesso de Peso PCOS

Abstract

Introdução. Avaliamos os efeitos de uma terapia que combina mio-inositol (MI) e D-chiro-inositol (DCI) em mulheres jovens com sobrepeso afetadas pela síndrome do ovário policístico (PCOS), caracterizada por oligo- ou anovulação e hiperandrogenismo, correlacionada à resistência insulínica. Métodos. Inscrevemos 46 pacientes acometidas pela PCOS e, aleatoriamente, os designamos em dois grupos, A e B, tratados, respectivamente, com a associação de MI mais DCI, em um grupo de 40 pacientes: 1, ou com placebo (ácido fólico), durante seis meses. Assim, analisamos o pré-tratamento e pós-tratamento FSH, LH, 17-beta-Estradiol, Globulina Sex Hormonal Ligante, androstenediona, testosterona livre, sulfato de desidroepiandrosterona, índice HOMA e glicose e insulina de jejum. Resultados. Registamos uma redução estatisticamente significativa do LH, testosterona livre, insulina de jejum e índice HOMA apenas no grupo tratado com a terapia combinada de MI mais DCI; nos mesmos pacientes, observámos um aumento estatisticamente significativo dos níveis de 17-beta-Estradiol. Conclusões. A terapia combinada de IM mais IDC é eficaz na melhoria dos parâmetros endócrinos e metabólicos em mulheres jovens obesas afetadas por PCOS.

1. Introdução

Síndrome do ovário policístico (PCOS) é uma síndrome heterogênea, envolvendo um número crescente de mulheres em idade reprodutiva, diagnosticada com base em três fatores diferentes: oligo- ou anovulação, hiperandrogenismo clínico/bioquímico e ovário policístico, com a presença no ultra-som de ≥12 folículos em cada ovário medindo mm de diâmetro e/ou aumento do volume ovariano (>10 mL) . PCOS afetou pacientes que apresentavam irregularidade menstrual, seguida em muitos casos por distúrbios de infertilidade e humor, tais como ansiedade e depressão . Embora a patogênese da PCOS ainda não esteja clara, a resistência insulínica (RI) e a conseqüente hiperinsulinemia são consideradas gatilhos primários, tanto em mulheres obesas como em mulheres magras com esta síndrome . De fato, a hiperinsulinemia induzida pela IR ocorre em cerca de 80% das mulheres obesas de PCOS, como em 30-40% das mulheres magras de PCOS , sugerindo que a IR é independente, mas também exacerbada pela obesidade; esta última considerada um fator de melhora que se correlaciona positivamente com a síndrome multifatorial. Foi levantada a hipótese de que em pacientes com PCOS alterada a sinalização da insulina pode gerar a IR que, por sua vez, causa esteroidogênese ovariana anormal, de modo que vários compostos sensibilizadores de insulina têm sido propostos como possivelmente seguros e eficazes no tratamento da PCOS a longo prazo. Entre essas drogas, a metformina resultou ser a droga mais usada e estudada, mesmo que essa molécula esteja predominantemente associada a desconfortos gastrointestinais que consistem em inchaço, náusea e diarréia. Resultados interessantes e promissores foram obtidos com foco em dois estereoisômeros inositol, como o mioinositol (MI) e o D-chiro-inositol (DCI), agindo como mediadores da insulina. Como segundos mensageiros da insulina, estas duas moléculas estão envolvidas no aumento da sensibilidade insulínica de diferentes tecidos para melhorar as funções metabólicas e ovulatórias. Em particular, na dosagem baixa, o DCI restaura a sensibilidade insulínica normal nos tecidos-alvo típicos da insulina, reduzindo a insulina e andrógenos circulantes e induzindo um aumento na frequência da ovulação. Pelo contrário, a IM exerce os seus efeitos benéficos principalmente a nível dos ovários, onde é altamente concentrada, melhorando o padrão de insulina e também actuando directamente sobre uma série de funções ovarianas, incluindo a esteroidogénese. Alguns autores postularam que a PCOS afetou as mulheres, com IR, apresentando no ovário um desequilíbrio na relação IM/DCI, resultando em superprodução de DCI e, por sua vez, em uma deficiência de IM, o que explicaria o excesso de biossíntese de androgênio. Outros autores, ao invés disso, propuseram que o aumento dos níveis de androgênio em pacientes com PCOS poderia estar ligado a uma diminuição da IM/DCI. Em um estudo recente, Facchinetti et al. descobriram que a relação fisiológica IM/DCI era de 40 : 1 e, com base nesta descoberta, assim como no comportamento específico de ambos os estereoisômeros, investigamos os efeitos de uma terapia que combina a IM com o IDC na razão de 40 : 1, versus placebo, a fim de melhorar alguns resultados clínicos em mulheres jovens com sobrepeso PCOS.

2. Métodos

2.1. Pacientes e Desenho do Estudo

Este ensaio clínico aleatório e controlado inscreveu 46 mulheres obesas que foram afectadas pela PCOS de acordo com os critérios de Rotterdam . Todas as mulheres foram inscritas no Departamento de Medicina Clínica e Experimental da Universidade de Pisa. Pacientes com diabetes, fumantes e usuários de álcool foram descartados do estudo. Após todos os pacientes assinarem o termo de consentimento livre e esclarecido para se envolverem no estudo, foram designados aleatoriamente para dois grupos, A e B. Na linha de base, os pacientes dos grupos A e B não diferiram significativamente. No grupo A, 21 mulheres receberam tratamento combinado MI mais DCI na proporção de 40 : 1 (a razão fisiológica dos dois isômeros no corpo) em cápsula de gel gel macio contendo 550 mg de IM, 13,8 mg de DCI, e 200 μg de ácido fólico (INOFOLIC® COMBI, LO.LI.PHARMA) duas vezes ao dia. O grupo B, com 25 mulheres, recebeu a mesma quantidade de ácido fólico (200 μg) que o placebo, duas vezes por dia. Os tratamentos foram realizados durante seis meses. No início do estudo, todas as pacientes encontravam-se na fase folicular do ciclo menstrual.

2,2. Medidas do estudo

Todos os pacientes foram avaliados para FSH, LH, 17-beta-Estradiol (E), Globulina Sex Hormonal Ligante (SHBG), androstenediona, testosterona livre e sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS) na linha de base e após os seis meses de terapia com associação MI mais DCI ou com placebo. Os níveis séricos de FSH e LH foram detectados pelo ensaio imuno-enzimático (Access Immunoassay System, hLH, hFSH, Beckman Coulter, Brea, CA, EUA). Os níveis de estradiol foram medidos por imunoensaio competitivo (Sistema de imunoensaio de acesso, Estradiol, Beckman Coulter, Brea, CA, EUA). Os níveis de SHBG foram detectados por imunoensaio (Sistema de Imunoensaio de Acesso, SHBG, Beckman Coulter, Brea, CA, EUA). Os níveis séricos de androstenediona foram medidos por imunoensaio convencional (Access Immunoassay System, androstenedione, Beckman Coulter, Brea, CA, EUA). Os níveis séricos de testosterona livre foram medidos pelo ensaio imuno-enzimático (Access Immunoassay System, free testosterone, Beckman Coulter, Brea, CA, EUA). O DHEAS foi medido por imunoensaio convencional (Access Immunoassay System, DHEAS, Beckman Coulter, Brea, CA, EUA). A resistência à insulina foi medida por meio da Homeostasis Model Assessment (HOMA), além de determinar glicose e insulina em jejum com a mesma linha temporal e modalidades. As amostras de sangue, colhidas na linha de base e após o período de tratamento de seis meses em condições semelhantes, foram separadas por centrifugação a 2000 ×g durante 15 minutos a 4°C, e o soro obtido foi armazenado a -20°C dentro de uma hora após a coleta. Antes da análise, todas as amostras de soro foram descongeladas e totalmente misturadas.

2,3. Análise estatística

Dados reportados indicam valores médios ± desvio padrão (DP). O teste pareado foi utilizado para identificar as diferenças entre as variáveis na linha de base e após seis meses de tratamento com MI mais DCI ou com placebo, respectivamente. As diferenças foram consideradas estatisticamente significativas no valor <0.05.

3. Resultados e Discussão

O objetivo deste estudo foi investigar se a terapia combinando ICM e ICD na razão de 40 : 1 poderia melhorar o perfil endócrino e a resistência à insulina de mulheres obesas com diagnóstico de PCOS. Para abordar esta questão, 46 jovens obesas afetadas por esta síndrome, cujas características estão resumidas na Tabela 1, foram incluídas aleatoriamente em dois grupos e depois tratadas com IM mais IDC na proporção de 40 : 1 com ou placebo durante seis meses. A resistência insulínica, avaliada como índice HOMA, insulina em jejum e glicose em jejum, e também parâmetros hormonais foram determinados na linha de base e após o tratamento de seis meses. Como mostrado na Tabela 2, observamos que, em relação aos valores basais, apenas a terapia combinada de MI mais DCI reequilibrou significativamente os perfis endócrinos e metabólicos desses pacientes, melhorando sua resistência insulínica e a função ovulatória, conforme registrado com sucesso pela ultra-sonografia. De fato, os níveis de LH e de testosterona livre diminuíram após o tratamento combinado, diminuindo o hiperandrogenismo e até mesmo o índice HOMA e a insulina de jejum, marcadores da resistência insulínica, resultaram em uma redução significativa. Por outro lado, E e SHBG aumentaram significativamente, mostrando restabelecimento na capacidade de ovulação. Não foram relatadas alterações relevantes nestes hormônios sexuais no grupo B, tratados com placebo, e não foram observadas modificações significativas após o tratamento em ambos os grupos A e B no que diz respeito ao IMC, FSH, androstenediona, DHEAS e glicose em jejum. Importante, nenhum efeito colateral relevante foi registrado durante a terapia combinada com MI mais DCI. Em geral, estes resultados demonstraram a importância clínica de uma terapia combinada de IM mais DCI para corrigir os aspectos metabólicos e reprodutivos da PCOS e estão amplamente de acordo com as questões discutidas nas duas conferências internacionais de consenso sobre IM, DCI e sua ligação com a PCOS . A PCOS é uma síndrome cuja patogênese ainda não está amplamente esclarecida, apesar de vários fatores etiológicos estarem comprovadamente envolvidos. Evidências convincentes reivindicam o papel central da resistência insulínica e/ou hiperinsulinemia compensatória nesta síndrome; de fato, contribuem fortemente tanto diretamente (aumentando a produção ovariana de andrógenos) quanto indiretamente (modulando a síntese de SHBG hepática) para o desenvolvimento do hiperandrogenismo, uma das principais características das pacientes afetadas pela PCOS , especialmente no caso de mulheres com sobrepeso. Entretanto, os achados da literatura demonstraram consistentemente que uma deficiência na disponibilidade e/ou uso de MI e/ou DCI em mulheres diagnosticadas com PCOS poderia provavelmente concordar com a IR típica desta síndrome. Os dois estereoisômeros inositol, IM e IDC, atuando como insulino-sensibilizadores, demonstraram influenciar positivamente a história clínica dos pacientes com PCOS, melhorando seu perfil endócrino e metabólico, tanto isoladamente quanto em combinação. O DCI sozinho, em baixa dosagem, pode restaurar a sensibilidade insulínica normal nos tecidos-alvo típicos da insulina, induzindo um aumento na frequência de ovulação que poderia ser atribuído à melhoria geral da sensibilidade insulínica e à redução da insulina e andrógenos circulantes. Pelo contrário, a IM exerce seus efeitos benéficos principalmente a nível dos ovários, tanto melhorando o padrão de insulina como agindo diretamente sobre várias funções ovarianas, incluindo a esteroidogênese. A capacidade dos dois estereoisômeros inositol de regular o metabolismo da glicose de uma maneira diferente (o DCI promove a síntese de glicogênio, enquanto o MI pode suportar a ingestão de células glicosadas) é espelhada pela sua diferente concentração nos tecidos: enquanto o DCI é altamente concentrado nos tecidos de armazenamento de glicogênio (fígado, músculos e gordura), o MI é mais abundante nos tecidos que necessitam de uma grande quantidade de glicose, como o cérebro, coração ou ovário . A partir deste conhecimento, uma terapia combinada com MI mais DCI na sua relação plasma fisiológica (MI/DCI 40 : 1) parece ser a abordagem clínica mais apropriada para integrar os efeitos positivos exercidos pelos dois estereoisómeros inositol.

4. Conclusions

The data reported are encouraging and they offer therapeutic options to the first-line treatments in PCOS women with moderate or severe hyperandrogenism and/or menstrual abnormalities, which are represented by metformin as well as by oral contraceptives. Estes compostos suprimem efetivamente a liberação de LH e a conseqüente produção de androgênio a partir do ovário; também aumentam a síntese de proteínas de ligação à hormona sexual, diminuindo os níveis de andrógenos livres circulantes . Infelizmente, se a paciente pretende restaurar a ovulação para conceber, os contraceptivos não são a estratégia clínica a seguir. Além disso, o uso prolongado de contraceptivos pode aumentar os níveis de homocisteína após seis meses de tratamento, bem como o risco de tromboembolismo venoso. No que diz respeito à metformina, vários efeitos gastrointestinais secundários (diarreia, náuseas, vómitos e inchaço abdominal) e complicações metabólicas têm sido evidenciados após um tratamento de longo prazo. Por todas essas razões, embora sejam necessários mais estudos sobre um número maior de pacientes e com maior significância estatística para confirmar esses resultados pós-tratamento, o uso seguro combinado de estereoisômeros inositol deve ser amplamente adequado e pode representar uma abordagem clínica válida no manejo da PCOS.

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Competing Interests

The authors declare that there are no competing interests regarding the publication of this paper.