Annals of Clinical Hypertension

Abstract

Hipertensiunea arterială este una dintre cele mai frecvente boli cronice ale omului, afectând peste un miliard de oameni din întreaga lume. Atunci când devine cronică, hipertensiunea lasă în urmă hipertrofie cardiacă, insuficiență cardiacă, accident vascular cerebral și afecțiuni renale, ducând la o morbiditate și mortalitate substanțială. Tratamentele care reduc eficient tensiunea arterială pot preveni aceste complicații. Anomaliile în producția de urină de către rinichi au fost implicate în creșterea rezistenței vasculare, ceea ce duce la hipertensiune arterială și la creșterea masei cardiace. Prin adaptarea excreției urinare de sare și apă la aportul alimentar, se atinge de obicei un echilibru, menținându-se astfel un volum de lichid extracelular și o tensiune arterială constante. Pe baza capacității rinichiului de a excreta sodiu, acest mecanism de modificare a tensiunii arteriale ar trebui să aibă un avantaj suficient pentru a limita volumul intravascular și, în consecință, pentru a reduce tensiunea arterială ca răspuns la o serie de stimuli, de la ritmul cardiac ridicat la creșterea rezistenței vasculare periferice. Prin urmare, un factor determinant major al nivelului tensiunii arteriale intra- și extrarenale este manipularea sodiului, iar acesta este controlat printr-un mecanism fiziologic complex de către hormoni, mediatori inflamatori și sistemul nervos simpatic. Homoeostazia și influența favorabilă a echilibrului de sodiu reprezintă un mecanism de bază al eficacității diureticelor și a restricției de sodiu din alimentație în hipertensiune. Inhibitorii sistemului renină-angiotensină (SRA), vasodilatatorii și β-blocantele acționează pentru a facilita presiunea-natriureză. De asemenea, căile de semnalizare WNK, mediatorii inflamatori solubili și căile de reglare a dispoziției extrarenale a sodiului pot fi în centrul atenției în vederea eliminării sodiului și a reducerii tensiunii arteriale în hipertensiune.

Introducere

Figura 1: Mecanismul renal prin care activarea sistemului renină-angiotensină reduce relația de natriureză a presiunii și duce la hipertensiune arterială .

2.Noi mecanisme de control și locuri de acțiune pentru aldosteron în hipertensiune arterială

Receptorii AT1 din zona glomeruloasă a glandei suprarenale stimulează eliberarea de aldosteron, făcând din aldosteron un efector în aval al SRA. Activarea receptorului mineralocorticoid (MR) în segmentele de nefron sensibile la aldosteron stimulează asamblarea și translocarea subunităților ENaC. Mutațiile subunităților ENaC care afectează degradarea acesteia au ca rezultat creșterea densității membranare și a probabilității de deschidere a canalelor, ceea ce duce la sindromul Liddle, caracterizat prin hipertensiune arterială severă, cu debut precoce, care seamănă cu hiperaldosteronismul, dar cu niveluri scăzute de aldosteron . În mod similar, mutațiile activatoare în gena care codifică RM provoacă, de asemenea, hipertensiune arterială care este exacerbată de modificările hormonilor steroizi în timpul sarcinii . Aceste sindroame pot evidenția capacitatea de dereglare a căii de semnalizare MR/ENaC în rinichi de a promova hipertensiunea arterială.

Aldosteronul, pe lângă stimularea reabsorbției de sodiu, promovează secreția de potasiu în urină. Shibata et al. au arătat în studiile lor că fosforilarea reglată a MR modulează răspunsurile la aldosteron în rinichi. Aceștia au arătat că fosforilarea lui S843 de pe MR împiedică legarea ligandului. Această formă a MR este prezentă numai în celulele intercalate ale canalului colector al rinichiului, unde fosforilarea sa este reglată diferențiat de depleția de volum și de hiperkaliemie. De exemplu, în cazul epuizării volumului, MR din celulele intercalate este defosforilat, ceea ce duce la potențarea reabsorbției de clorură și sodiu, permițând un răspuns distinct la epuizarea volumului. Deși MR este activat în mod clasic de aldosteron, studii recente sugerează că mica GTPază Rac1 poate promova hipertensiunea printr-o cale dependentă de MR, chiar și în contextul unor niveluri suprimate de aldosteron (figura 3).

3.The WNKs: Noi căi de reglare a transportului renal de solvenți

Dovedele fiabile care implică un rol predominant al rinichiului în reglarea tensiunii arteriale au definit baza genetică a aproape tuturor tulburărilor mendeliene cunoscute asociate cu fenotipuri anormale ale tensiunii arteriale la om . În fiecare caz, aceste mutații au un impact asupra reabsorbției de sodiu și de lichide de-a lungul nefronului . Una dintre aceste tulburări este pseudo-hipo-aldosteronismul de tip II (PHAII), un sindrom mendelian caracterizat prin combinația neobișnuită de hipertensiune arterială și hiperkaliemie, despre care s-a constatat că este cauzată de mutații în genele care codifică kinaza WNK1 (fără lizină) și WNK4 . Această descoperire a declanșat un studiu intens al acestor kinaze unice, identificând roluri pentru WNK1 și WNK4 în reglarea fluxului de sodiu și potasiu în nefronul distal. Aceste acțiuni sunt mediate în primul rând prin controlul nivelurilor și activităților relative ale cotransportatorului de sodiu (Na) clorură (NCC) sensibil la tiazide și/sau ale canalului de potasiu (K) al medularului extern renal (ROMK) . NCC reprezintă o cale majoră de reabsorbție a sodiului în nefronul distal și este ținta diureticelor tiazidice, care sunt agenți antihipertensivi eficienți și utilizați pe scară largă . Tiazidele sunt un pilon de bază al tratamentului pentru PHAII, în concordanță cu constatările conform cărora supraactivitatea NCC este o caracteristică cheie a acestei afecțiuni . Este demn de remarcat faptul că, în timp ce acțiunile WNK4 de suprimare a activității ROMK au fost consecvente în aceste studii, au fost observate efecte variabile ale WNK4 asupra activității NCC, poate legate de nivelurile relative de WNK4 în sistemele experimentale. În această privință, mutațiile care cauzează acumularea de WNK4 endogenă sporesc activitatea NCC, probabil prin fosforilarea proteinei kinazei proteice bogate în prolină-alanină (SPAK) legate de STE20/SPS-1 (SPAK), în timp ce supraexprimarea deliberată a lui WNK4 pare să vizeze NCC pentru degradarea lizozomală (figura 4).

Kinazele din familiaWNK controlează activitatea cotransportatorului de clorură de sodiu (NCC) și a canalului renal de potasiu medular extern (ROMK) în celulele tubulilor convoluți distali (DCT) din rinichi. WNK1 fosforilează și stimulează proteinkina kinaza bogată în prolină/alanină legată de SPS1 (SPAK) și proteinkina kinaza 1 sensibilă la stresul oxidativ (OSR1), care, la rândul său, promovează transportul de sodiu dependent de NCC. WNK1 poate, de asemenea, să inhibe ROMK. WNK4 inhibă ROMK, dar s-a raportat că are atât acțiuni stimulatoare, cât și inhibitoare asupra NCC, în funcție de sistemul experimental utilizat. Nivelurile de WNK4 sunt reglementate de activitatea ubiquitin ligazei cullin 3-KLHL3, despre care s-a sugerat, de asemenea, că modulează WNK1.

4.Cum este reglementat fluxul de sodiu și potasiu în nefronul distal.

Activitatea sporită a NCC prin modularea WNK-urilor pare a fi o cale comună finală pentru dezvoltarea hipertensiunii arteriale într-o serie de scenarii. De exemplu, stimularea β-adrenergică crește tensiunea arterială prin suprimarea WNK4 și, la rândul său, prin creșterea activității NCC . În plus, inhibitorii de calcineurină utilizați în mod obișnuit pentru a trata bolile autoimune și pentru a preveni respingerea transplantului, provoacă frecvent hipertensiune arterială. Studii recente efectuate de Ellison și colab. indică faptul că mecanismul hipertensiunii arteriale asociate cu utilizarea inhibitorilor de calcineurină implică stimularea NCC prin creșterea WNK3 .

În timp ce delimitarea continuă a funcțiilor WNK a oferit informații semnificative despre fiziologia rinichilor, doar un mic subset de pacienți cu PHAII prezintă mutații în genele WNK. Folosind secvențierea exomului, grupul lui Lifton a descoperit mutații în genele kelch-like 3 (KLHL3) și cullin 3 (CUL3) la pacienții cu PHAII . Mai mult, mutațiile în aceste două gene au reprezentat boala la aproximativ 80% dintre persoanele afectate de PHAII . KLHL3 face parte dintr-o familie de mai mult de 50 de proteine kelch cu complex larg complex, de tip tramvai, care conțin complexe bric-a-brac (BTB), caracterizate prin domenii β-propulsor cu șase lame pentru legarea proteinelor țintă specifice. CUL3 asigură scheletul complexului, care include proteine cu domeniu BTB, cum ar fi KLHL3 și o proteină cu domeniu RING care servește ca o ubiquitin ligază E3, direcționând substraturi proteice specifice pentru ubiquitinare (figura 5).

5.Homeostazia sării

Sensibilitatea la sare, definită ca o modificare exagerată a tensiunii arteriale ca răspuns la valori extreme ale aportului de sare din alimentație, este relativ frecventă și este asociată cu un risc crescut de apariție a hipertensiunii arteriale. Modelele clasice Guytoniene sugerează că un defect de excreție a sodiului de către rinichi stă la baza sensibilității la sare, eliminarea deficitară a sodiului în timpul alimentației bogate în sare ducând direct la extinderea volumului de lichid extracelular, ceea ce favorizează creșterea tensiunii arteriale . Acest model presupune că cele două componente majore ale volumului extracelular din spațiile intravascular și interstițial sunt în echilibru. Ca atare, acumularea de sodiu ar fi însoțită de o retenție proporțională de apă pentru a menține izo-osmolalitatea și, prin urmare, ar extinde proporțional volumul intravascular.

Cu toate acestea, studiile lui Titze et al. au indicat recent că manipularea sodiului este mai complexă decât acest model clasic cu două compartimente; interstițiul pielii poate acționa ca un rezervor de sodiu, amortizând impactul acumulării de sodiu asupra volumului intravascular și a tensiunii arteriale . În timpul unei alimentații bogate în sare, sodiul se acumulează în interstițiul subdermal la concentrații hipertonice în complexe cu proteoglicani . Macrofagele care se infiltrează în spațiul interstițial simt hipertonicitatea cauzată de această acumulare de sodiu în exces de apă, declanșând expresia TonEBP, un factor de transcripție care reglează expresia genelor osmoprotectoare. Una dintre genele induse în aval de TonEBP este factorul de creștere endotelială vasculară-C (VEGF-C) , un puternic inductor al angiogenezei limfatice.

Ca răspuns la alimentația cu un nivel ridicat de sare, grupul lui Titze a constatat o hiperplazie robustă a vaselor limfatice în interstițiul dermic . Epuizarea macrofagelor, ștergerea specifică celulară a TonEBP din macrofage sau blocarea specifică a VEGF-C a prevenit hiperplazia vaselor limfatice și a îmbunătățit nivelul de hipertensiune dependentă de sodiu, demonstrând că această cale are un rol cheie în controlul extrarenal al volumelor de sodiu și de lichide. S-a observat un nivel plasmatic ridicat al VEGF-C la pacienții cu hipertensiune refractară, ceea ce indică faptul că acest sistem ar putea fi perturbat în această afecțiune umană. Cu toate acestea, modelele preclinice prevăd că nivelurile reduse de VEGF-C ar favoriza hipertensiunea . Cu toate acestea, hipertensiunea cronică la om este o tulburare complexă; este posibil ca ridicarea observată a nivelurilor de VEGF-C să reflecte rezistența tisulară la VEGF-C sau chiar un răspuns compensator.

Leziunile renale hipertensive și progresia bolii cronice de rinichi

Rinichiul rămâne un loc major pentru afectarea organului țintă hipertensiv, care este al doilea după nefropatia diabetică ca și cauză primară pentru boala renală în stadiu terminal (ESRD). Mai mult, s-a demonstrat că prezența bolii cronice de rinichi (CKD), inclusiv cea cauzată de hipertensiune arterială, este un factor de risc independent puternic pentru rezultatele cardiovasculare adverse. Cu toate acestea, aspectele majore ale bolii renale hipertensive clinice rămân slab înțelese, cum ar fi diferențele marcate în ceea ce privește susceptibilitatea individuală la afectarea renală hipertensivă și eficacitatea reno-protectoare aparent variabilă a claselor de antihipertensive .

Studiile au arătat că TAS variabilă în timp a fost asociată cu boala renală cronică incidentă, cu o creștere constantă a riscului de boală renală cronică incidentă peste o TAS de 120 mmHg. TAS ponderată în timp a fost asociată cu un declin mai rapid al funcției renale. Diabetul a fost cel mai puternic predictor al bolii renale cronice cronice incidente, iar declinul mai rapid al funcției renale și un control glicemic mai slab au fost asociate cu un risc mai mare, susținând astfel rolul TA și al altor factori de risc tradiționali, cum ar fi diabetul, în inițierea și progresia declinului funcției renale la pacienții hipertensivi cu funcție renală normală la momentul inițial .

Manipularea sodiului de către rinichi este un factor determinant major al nivelului tensiunii arteriale intra- și extrarenale și se află sub controlul fiziologic complex al hormonilor, mediatorilor inflamatori și al sistemului nervos simpatic. Este de la sine înțeles că un mecanism de bază al eficacității diureticelor și al restricției de sodiu din alimentație în hipertensiunea arterială este acela de a influența favorabil echilibrul și homeostazia sodiului. Alți agenți antihipertensivi, cum ar fi inhibitorii SRA, vasodilatatorii și β-blocantele acționează printr-un mecanism similar prin facilitarea presiunii-natriureză. Studii recente au sugerat, de asemenea, că și căile de semnalizare WNK, mediatorii inflamatori solubili și căile de reglare a dispoziției extrarenale a sodiului ar putea fi, de asemenea, ținte utile pentru îmbunătățirea eliminării sodiului și reducerea tensiunii arteriale în hipertensiune arterială.

Sistemul renină-angiotensină (SRA) este un modulator puternic al tensiunii arteriale, iar dereglarea SRA provoacă hipertensiune arterială. Blocarea farmacologică a SRA cu inhibitori ai reninei, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau blocante ale receptorilor de angiotensină scade în mod eficient tensiunea arterială la o proporție substanțială de pacienți cu hipertensiune arterială , reflectând rolul important al activării SRA ca și cauză a hipertensiunii arteriale la om. În mod similar, la modelele de rozătoare, deleția genelor RAS scade tensiunea arterială, în timp ce supraexprimarea determină hipertensiune arterială .

Există o legătură esențială între rinichi și controlul tensiunii arteriale. O capacitate deficitară a rinichiului de a excreta sodiul ca răspuns la o tensiune arterială crescută este un factor major care contribuie la hipertensiune arterială, indiferent de cauza inițiatoare. În acest sens, noi căi care controlează transportatorii de sodiu cheie în epiteliile renale au un impact critic asupra patogenezei hipertensiunii arteriale, susținând un model în care deficitul de excreție renală a sodiului este o cale comună finală prin care răspunsurile vasculare, neuronale și inflamatorii cresc tensiunea arterială. Relația dintre aportul de sodiu și modificările volumului fluidului corporal dezvăluie mecanismul.

Recomandare

Înțelegerea extinsă a rolului rinichiului ca fiind atât o cauză, cât și o țintă a hipertensiunii pentru a spori cunoștințele despre aspectele cheie ale fiziopatologiei poate contribui la identificarea unor noi strategii de reglare a tensiunii arteriale atât intra- cât și extrarenale pentru a ajuta la prevenirea și tratamentul hipertensiunii.

.