Bookshelf
Variabilitatea farmacocinetică inter-paciențială
În descrierea farmacocineticii unui medicament, este important să se ia în considerare gradul de variabilitate inter-paciențială, adesea reprezentată prin coeficientul de variație (raportul dintre deviația standard și medie). Pacienții cu cancer pot prezenta disfuncții hepatice sau renale semnificative, precum și alte anomalii care conduc la modificări ale parametrilor farmacocinetici (tabelul 46-3). Identificarea diferențelor genetice în metabolismul medicamentelor poate fi deosebit de fructuoasă în înțelegerea variabilității farmacocinetice.124 S-a demonstrat că o astfel de variație farmacogenetică este importantă în explicarea variabilității observate în urma administrării de 6-mercaptopurină,125,126 5-FU, amonafidă,127-129 și irinotecan.130-133
Tabelul 46-3
Surse potențiale de variabilitate farmacocinetică între pacienți la pacienții cu cancer.
Studiile privind variabilitatea farmacocinetică inter-paciențială sunt potențial de mare importanță pentru optimizarea tratamentului antineoplazic. Variabilitatea absorbției gastrointestinale nu este, în general, luată în considerare în utilizarea agenților antineoplazici administrați pe cale orală, chiar dacă medicamente precum ciclofosfamida, clorambucilul, melfalanul și etopozidul sunt frecvent administrate pe cale orală pentru o varietate de tumori maligne.2 Procentul de absorbție a unui medicament este denumit biodisponibilitatea acestuia, adică raportul dintre ASC plasmatică după administrarea orală și ASC plasmatică după administrarea intravenoasă a aceleiași doze. Biodisponibilitatea poate fi influențată de metabolismul medicamentului în tractul gastrointestinal sau în ficat, precum și de absorbție. Izomerul (6S) al leucovorinei, de exemplu, are o biodisponibilitate limitată, în primul rând din cauza conversiei sale rapide în 5-metiltetrahidrofolat înainte de a ajunge în circulația sistemică.134 În schimb, biodisponibilitatea leucovorinei (6R) este limitată în primul rând de absorbție. Biodisponibilitatea este adesea foarte variabilă și imprevizibilă,25,135-138 și poate fi accentuată de administrarea concomitentă a altor agenți chimioterapeutici, în special a celor care produc toxicitate la nivelul mucoasei gastrointestinale.120
Variabilitatea în distribuția medicamentelor poate fi atribuită modificărilor dimensiunii corporale sau raportului dintre grăsime și masa totală.139 În acest din urmă caz, poate exista o distribuție modificată a medicamentelor lipofile, care include majoritatea medicamentelor anticanceroase din produse naturale și analogii acestora. Cel mai bine descris exemplu de distribuție anormală a medicamentelor este eliminarea întârziată a metotrexatului din cauza acumulării și eliberării lente a medicamentului din ascită sau din efuziile pleurale.140 Timpul de înjumătățire de eliminare terminală a doxorubicinei, ciclofosfamidei și ifosfamidei este prelungit la pacienții obezi.141,142 În cazul doxorubicinei și al ciclofosfamidei, acest lucru pare să se datoreze unei reduceri a clearance-ului, în timp ce în cazul ifosfamidei este legat de un volum crescut de distribuție a medicamentului.141
Mulți pacienți cu cancer avansat prezintă anomalii ale testelor funcției hepatice sau leziuni de masă cunoscute în interiorul ficatului, adesea în asociere cu o malnutriție semnificativă. Având în vedere că mulți agenți antineoplazici sunt metabolizați sau excretați de către ficat, recunoașterea eliminării alterate de către ficat devine importantă în optimizarea dozelor de chimioterapie. Din păcate, eliminarea sau metabolizarea hepatică alterată a medicamentelor nu este ușor de prevăzut. În mod clar, pacienții cu hiperbilirubinemie severă datorată înlocuirii sau obstrucției parenchimatoase sunt susceptibili de a avea o eliminare alterată.143 Cu toate acestea, nu este adesea recunoscut faptul că mulți pacienți cu niveluri serice normale de bilirubină pot avea un clearance scăzut al medicamentului, ceea ce duce la o ASC ridicată și la o toxicitate corespunzătoare. O scădere a albuminei serice (la pacienții cu concentrații normale de bilirubină serică) a fost asociată cu o scădere a eliminării hepatice a antipirinei, un medicament marker utilizat în mod obișnuit, precum și a vinblastinei și trimetrexatului.144-147 Astfel, pacienții cu o albumină serică mai mică de 2,5 g/dL pot prezenta un risc crescut de toxicitate și sunt potențiali candidați pentru reducerea dozei de agenți care necesită metabolizare sau excreție hepatică. În prezent, există puține ghiduri ferme utile pentru dozarea precisă a antineoplazicelor în contextul unei afecțiuni hepatice evidente.148-150
În schimb, modificările funcției renale se corelează, în general, cu clearance-ul renal al medicamentelor, deoarece clearance-ul renal al medicamentelor tinde să se coreleze cu clearance-ul creatininei. Acest lucru a fost bine stabilit pentru carboplatin, pentru care există o relație fermă între funcția renală și clearance-ul carboplatinului. Această relație poate fi utilizată prospectiv pentru a modifica doza de carboplatin și a evita toxicitatea excesivă.151-153 În plus, un studiu recent a sugerat că este necesară reducerea dozei de topotecan la pacienții cu disfuncție renală moderată.154
Anomaliile de legare a proteinelor sunt frecvente, dar rareori au un impact asupra rezultatelor clinice. Multe medicamente anticanceroase, cum ar fi alcaloizii Vinca și etopozidul, sunt puternic legate de proteine.143,155,156 Modificările în legarea de proteine pot afecta clearance-ul medicamentului.157 Cel mai important, legarea anormală de proteine trebuie să fie luată în considerare în interpretarea concentrațiilor plasmatice totale măsurate ale medicamentului, deoarece o scădere a legării de proteine va duce la o creștere relativă a medicamentului liber farmacologic activ.143,158
.