Doxiciclina în comparație cu penicilina benzatină pentru tratamentul sifilisului precoce

Abstract

Principiu. Doxiciclina este agentul de linia a doua recomandat de preferință pentru tratamentul sifilisului, deși lipsesc datele de eficacitate din studiile controlate. Am comparat răspunsurile serologice ale pacienților cu sifilis precoce tratați cu doxiciclină cu răspunsurile pacienților tratați cu benzatină penicilină G (BPG).

Metode. Au fost eligibili toți pacienții care au primit un diagnostic de sifilis precoce, care au frecventat 2 clinici publice de boli cu transmitere sexuală din Baltimore, Maryland, care au fost tratați cu doxiciclină (100 mg pe cale orală, de două ori pe zi, timp de 14 zile) între octombrie 1993 și iunie 2000. Pacienții tratați cu BPG (o singură doză de 2,4 milioane de unități pe cale intramusculară) au fost selectați ca grup de control. Criteriile de includere au inclus un diagnostic înregistrat de un clinician de sifilis primar, secundar sau latent timpuriu, cu rezultate reactive ale testelor serologice la momentul diagnosticului și cel puțin 1 titru al testului serologic de urmărire. Eșecul serologic a fost definit ca lipsa unei scăderi de 4 ori a titrului de reactivare plasmatică rapidă la 270-400 de zile după tratament sau o creștere de 4 ori a titrului la 30-400 de zile după terapie.

Rezultate. În timpul perioadei de studiu, 1558 de pacienți au fost tratați pentru sifilis precoce, iar 87 au primit doxiciclină. Dintre cei tratați cu doxiciclină, 34 au îndeplinit criteriile de includere. Șaptezeci și trei de pacienți dintr-un grup de 200 de persoane alăturate ca vârstă, selectate în mod aleatoriu, tratate cu BPG, au îndeplinit criteriile de includere. Au existat 4 pacienți cu eșec serologic în grupul BPG (5,5%; interval de încredere de 95% , 1,6%-13,8%) și 0 pacienți cu eșec serologic în grupul doxiciclină (0%; IC 95%, 0%-10,3%; P = 0,2). Timpii mediani până la răspunsurile serologice de succes pentru pacienții din grupurile doxiciclină și BPG au fost de 106 zile (IC 95%, 75-149 zile) și, respectiv, 137 zile (IC 95%, 111-172 zile), (P = 0,6 ).

Concluzie. Doxiciclina pare a fi un agent eficient pentru tratamentul sifilisului precoce.

În Statele Unite, penicilina benzatină G (BPG) este agentul de primă linie recomandat pentru tratamentul sifilisului precoce (în stadiile primar, secundar și latent timpuriu) . Doxiciclina, ceftriaxona și azitromicina sunt recomandate ca agenți alternativi în cazul pacienților neînsărcinați care nu pot tolera tratamentul cu BPG. La pacienții cu o alergie severă la penicilină, este posibil să nu fie fezabilă utilizarea ceftriaxonei. Recent, a fost raportat un număr crescut de cazuri de sifilis rezistent la azitromicină din anumite zone cu rate ridicate de utilizare a azitromicinei . Doxiciclina (100 mg pe cale orală de două ori pe zi, timp de 14 zile) este aprobată ca terapie alternativă preferată, în ciuda lipsei de date privind eficacitatea.

La sfârșitul anilor 1950, au fost publicate date privind utilizarea cu succes a derivaților de tetraciclină clortetraciclină (Aureomycin, Wyeth) și oxitetraciclină (Terramycin, Pfizer) pentru tratamentul sifilisului . Tetraciclinele au reprezentat o clasă alternativă eficientă de agenți antitreponemici . În 1956, a fost raportată utilizarea cu succes a tetraciclinei (2 g pe cale orală timp de 12 zile) la 4 pacienți cu sifilis precoce . Introducerea doxiciclinei, un derivat al tetraciclinei cu o biodisponibilitate orală mai bună și cu mai puține efecte secundare, a dus la creșterea interesului pentru utilizarea acesteia în tratamentul sifilisului. Cu toate acestea, nu au existat studii controlate pentru a evalua eficacitatea doxiciclinei. Într-un studiu observațional necontrolat din 1979, Onoda a evaluat efectele terapeutice ale doxiciclinei (100 mg pe cale orală de două ori pe zi, timp de 28 de zile, repetate de 2-4 ori pe parcursul anului) asupra răspunsurilor serologice ale pacienților cu sifilis. Rata de răspuns a fost de 100% pentru pacienții cu sifilis primar (n = 5), de 90% pentru pacienții cu sifilis secundar și latent precoce (n = 10) și de 68% pentru pacienții cu sifilis latent tardiv (n = 16). Într-un alt studiu necontrolat realizat de Harshan și Jayakumar , 40 de pacienți cu sifilis precoce au fost tratați cu doxiciclină (100 mg pe cale orală pe zi, timp de 10-15 zile). Toți cei 20 de pacienți care au finalizat cursul terapeutic au răspuns la tratament și niciunul nu a prezentat recidivă în timpul perioadei de urmărire de 9 luni. Niciunul dintre aceste studii nu a utilizat dozele de doxiciclină recomandate în prezent de Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC). Am efectuat un studiu retrospectiv de tip caz-control pentru a compara ratele de răspuns serologic ale pacienților cu sifilis timpuriu tratați cu dozele de BPG și doxiciclină recomandate de CDC.

Metode

Situația studiului. Am efectuat un studiu retrospectiv bazat pe înregistrări. Participanții au fost adulți în vârstă de ⩾18 ani cu sifilis precoce (în stadii primare, secundare sau latente timpurii) care au fost diagnosticați la oricare dintre cele 2 clinici publice de boli cu transmitere sexuală din Baltimore, Maryland, între octombrie 1993 și iunie 2000. Acest studiu a fost aprobat de consiliile de revizuire instituțională ale instituțiilor medicale Johns Hopkins și ale Departamentului de Sănătate al orașului Baltimore.

Colectarea datelor și definiții. Diagnosticele de sifilis primar, secundar și latent timpuriu au fost făcute de clinicieni instruiți la clinicile de boli cu transmitere sexuală pe baza criteriilor actuale ale CDC . Pacienții au fost depistați cu testul non-treponemal Rapid Plasma Reagin; pacienții ale căror probe au avut o reacție serologică au fost apoi confirmați ca având sifilis cu testul de absorbție a anticorpilor treponemici fluorescenți. Au fost excluși pacienții cu sifilis primar ale căror rezultate ale testului serologic au fost nereactive în momentul tratamentului, deoarece acest studiu s-a axat pe răspunsurile serologice.

Informațiile despre caracteristicile demografice, motivul vizitei la clinică, riscurile comportamentale ale pacientului și ale partenerului sexual, stadiul sifilisului și tratamentul au fost colectate cu ajutorul unui formular standardizat de întâlnire clinică. Medicii clinicieni au introdus datele clinice; formularul a fost scanat într-o bază de date a clinicii și apoi legat de rezultatele de laborator obținute pentru probele recoltate în ziua respectivă. Toate procedurile de diagnosticare, de screening și de introducere a datelor au fost practici clinice standard. De asemenea, au fost capturate toate datele de la vizitele de monitorizare la oricare dintre clinicile de boli cu transmitere sexuală. Pentru a capta toate rezultatele testelor serologice de urmărire disponibile, am obținut rezultatele testelor serologice dintr-un registru de sifilis la nivel de stat care a inclus rezultatele de la locurile de testare publice și private din tot statul Maryland.

Toți pacienții care au frecventat cele 2 clinici de boli cu transmitere sexuală din Baltimore între 1993 și 2000 care au fost diagnosticați și tratați pentru sifilis precoce au fost eligibili. Terapia a constat în doxiciclină (100 mg pe cale orală de două ori pe zi timp de 14 zile) sau BPG (o singură doză intramusculară de 2,4 milioane de unități). Pentru a fi incluși în studiu, au fost necesare cel puțin 2 titrări serologice (o titrare inițială în momentul tratamentului și cel puțin o titrare de urmărire la 270-400 de zile după data tratamentului). Pentru fiecare pacient tratat cu BPG au fost aleși doi până la 3 pacienți tratați cu doxiciclină, pe baza anului de naștere, pentru a se asigura un eșantion eligibil adecvat de pacienți tratați cu BPG.

Eșecul serologic a fost definit ca fiind o creștere de 4 ori a titlurilor rapide de reagină plasmatică la 30-400 de zile după tratament sau lipsa unei scăderi de 4 ori a titlurilor rapide de reagină plasmatică la 270-400 de zile după tratament, fără dovezi de reinfectare, pe baza înregistrărilor specialiștilor în intervenția asupra bolii. Deoarece acesta nu a fost un studiu prospectiv, am folosit o limită de 400 de zile pentru a captura majoritatea pacienților care se întorc pentru testele serologice de urmărire la 12 luni. În mod similar, deși am fost interesați de eșecurile serologice apărute la 1 an de la tratament, rezultatele testelor serologice de urmărire obținute la 270-400 de zile de la tratament au fost acceptabile. Dosarele specialiștilor de intervenție în boală au fost revizuite pentru toți pacienții care nu au răspuns la terapie, iar acei pacienți cu eșecuri terapeutice considerate secundare reinfectării au fost excluși.

Am comparat, de asemenea, timpul până la răspunsul serologic între pacienții care au primit doxiciclină și pacienții care au primit BPG. Timpul până la răspunsul serologic a fost definit ca fiind cea mai apropiată dată după terapie la care a fost documentată o scădere de 4 ori a titrului de reagină plasmatică rapidă.

Analiza datelor. Au fost utilizate modele statistice de tip „time-to-event”. Au fost construite curbe Kaplan-Meier , iar testul neparametric log-rank a fost utilizat pentru a determina egalitatea funcțiilor de supraviețuire. Deoarece dimensiunea eșantionului a fost limitată, iar numărul de pacienți cu eșec al tratamentului a fost mic, nu au fost utilizate modele multivariabile. Testul χ2 a fost utilizat pentru a compara proporțiile independente. Testul K-sample pentru egalitatea mediilor a fost utilizat pentru a compara valorile mediane independente. Valorile P <.05 au fost considerate ca reprezentând semnificație statistică. Datele au fost analizate utilizând Stata/SE pentru Windows, versiunea 8.2 (Stata).

Rezultate

Figura 1 rezumă procesul de selecție a pacienților eligibili. Au existat un total de 87 de pacienți tratați cu doxiciclină. Tabelul 1 rezumă caracteristicile demografice și clinice ale grupurilor de tratament cu doxiciclină și de tratament cu BPG. Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește caracteristicile demografice sau clinice între cele 2 grupuri, deși a fost evidentă o tendință statistică a pacienților tratați cu doxiciclină de a primi un diagnostic de boală latentă precoce și de a avea un istoric de sifilis în trecut. Caracteristicile persoanelor excluse din studiu sunt, de asemenea, afișate. Deoarece 187 de cazuri seronegative de sifilis primar au fost excluse din analiză, persoanele excluse au avut o probabilitate mai mare de a avea sifilis primar.

Au existat în total 6 pacienți care au părut să experimenteze eșecul tratamentului. Toți se aflau în grupul de tratament cu BPG. Dintre cei 6, fișele de investigație ale specialiștilor în intervenția asupra bolii au indicat că 2 eșecuri de tratament au fost probabil rezultatul unei reinfecții. Astfel, au existat 4 pacienți cu eșec serologic în grupul BPG (5,5%; 95% CI, 1,6%-13,8%) și 0 pacienți cu eșec serologic în grupul doxiciclină (0%, 95% CI, 0%-10,3%; P = 0,2). Dintre cei 4 pacienți cu eșec serologic, 1 pacient cu sifilis secundar a avut o creștere de 4 ori a titrului (de la 1:256 la 1:1024) la 164 de zile după terapie, 1 pacient cu sifilis latent timpuriu a avut o creștere de 4 ori a titrului (de la 1:16 la 1:64) la 267 de zile după terapie, iar 2 pacienți (1 cu sifilis secundar și celălalt cu sifilis latent timpuriu) nu au atins o scădere de 4 ori a titrului lor la 378 și, respectiv, 344 de zile după terapie. Niciunul dintre pacienți nu a avut o scădere documentată de 4 ori a titrului cu o creștere ulterioară (adică nu au fost „recidiviști”). Doar 1 dintre cei 4 pacienți care au înregistrat eșecul tratamentului avea un istoric anterior de sifilis, iar la 2 dintre ei se știa că sunt infectați cu HIV.

Curbele Kaplan-Meier au fost generate prin compararea timpului până la eșecul tratamentului între grupul de tratament cu doxiciclină și grupul de tratament cu BPG. Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic între cele 2 curbe (test log-rank, P = 0,2). În rândul pacienților care au avut un răspuns serologic la tratament (figura 2), timpii mediani până la răspunsul serologic în grupurile de tratament cu doxiciclină și de tratament cu BPG au fost de 106 zile (IC 95%, 75-149) și, respectiv, 137 zile (IC 95%, 111-172) (test log-rank, P = .6 ).

Discuție

„Dovezile pe care se bazează recomandările pentru tratamentul sifilisului rămân inadecvate pentru o boală atât de complicată” este concluzia adesea citată pe care Rolfs a scris-o în analiza sa exhaustivă din 1995 a datelor pe care s-au bazat recomandările CDC pentru tratamentul sifilisului. Puțin s-a schimbat de atunci. Atât ghidurile din Statele Unite, cât și cele europene pentru tratamentul sifilisului enumeră doxiciclina ca medicament alternativ preferat pentru tratamentul sifilisului timpuriu în cazul în care pacientul este alergic la penicilină sau refuză terapia parenterală . Baza pentru această recomandare se bazează în mare măsură pe eficacitatea altor tetracicline în tratarea sifilisului și pe lipsa unor alternative mai convenabile. Acest raționament este, fără îndoială, susținut de proprietățile farmacocinetice fericite ale doxiciclinei.

Studiul nostru sugerează că doxiciclina este o alternativă rezonabilă atunci când se tratează pacienții cu sifilis precoce care nu pot fi tratați în siguranță cu BPG. Niciunul dintre pacienții din studiul nostru nu a avut dovezi de eșec al tratamentului la 270-400 de zile după tratamentul cu doxiciclină. Constatările noastre sunt în concordanță cu cele ale lui Harshan și colab. , care nu au constatat eșecuri de tratament în rândul celor 20 de pacienți cu sifilis primar și secundar care au fost tratați cu o jumătate din doza de doxiciclină utilizată în studiul actual. În mod similar, în studiul realizat de Onoda , numai 1 pacient din 15 cu sifilis precoce a avut dovezi serologice de non-răspuns la tratament la 4 luni după tratamentul cu doxiciclină. Deoarece pacientul fusese pierdut la urmărire, nu este clar dacă un răspuns serologic ar fi putut fi obținut cu o perioadă mai lungă de urmărire. În general, datele noastre, împreună cu aceste rapoarte, oferă o bază pentru utilizarea doxiciclinei ca opțiune terapeutică alternativă în tratamentul sifilisului precoce.

Rata de eșec serologic în rândul pacienților care au primit BPG a fost de 5,5%, ceea ce este în concordanță cu intervalul de 2%-12% de eșec al tratamentului raportat în alte studii de evaluare a eficacității penicilinei . Gama largă a estimărilor poate fi legată de variațiile în formulările și dozele de penicilină, în plus față de metodele diferite adoptate de fiecare studiu. Nu este surprinzător faptul că cei 4 pacienți care au suferit un eșec al tratamentului în studiul nostru au depășit stadiul primar al sifilisului, iar jumătate dintre ei erau cunoscuți ca fiind infectați cu HIV. Majoritatea studiilor sugerează o probabilitate mai mare de eșecuri serologice pentru pacienții cu sifilis mai avansat, cu infecție HIV și cu antecedente de sifilis . De remarcat faptul că grupul de tratament cu BPG a avut aproape de două ori mai mulți pacienți infectați cu HIV decât grupul de tratament cu doxiciclină. Deși studiul nostru nu a fost suficient de mare pentru ca infecția cu HIV să fie semnificativă din punct de vedere statistic, dacă cei cu infecție cu HIV au avut un risc crescut de eșec serologic, acest lucru ar fi putut crește rata de eșec în grupul care a primit BPG.

Timpurile până la o scădere de 4 ori a titrului au fost, de asemenea, evaluate în acest studiu. Deși datele nu au fost colectate prospectiv, ambele grupuri au avut timpi de urmărire similari și un număr similar de titrări serologice de urmărire. Am fost interesați să aflăm dacă pacienții tratați cu doxiciclină au prezentat o întârziere a răspunsului serologic documentat, comparativ cu pacienții tratați cu BPG. Timpul median până la obținerea unui răspuns serologic adecvat a fost similar în ambele grupuri. Din cauza naturii retrospective a analizelor, timpul măsurat poate fi o supraestimare a timpului real necesar pentru a obține o scădere de 4 ori a titrurilor. Cu toate acestea, rata de răspuns de ∼75% la 6 luni în studiul nostru este în concordanță cu datele publicate anterior privind răspunsul serologic la terapie în sifilisul timpuriu .

Acest studiu are și alte câteva limitări. Așa cum este cazul tuturor studiilor retrospective, în special a celor în care populația finală eligibilă a studiului este o fracțiune din populația inițială, trebuie recunoscute atât prejudecățile de selecție, cât și cele de informare. Cei 107 pacienți incluși în acest studiu au fost cei care au avut teste serologice de urmărire documentate. Este posibil ca aceștia să nu fie reprezentativi pentru populația în general. Cu toate acestea, rezultatul nostru principal ar fi confuz doar de o pierdere diferențiată la urmărire pe baza tipului de tratament. Deoarece proporția pierdută până la urmărire atât în grupul de tratament cu doxiciclină, cât și în grupul de tratament cu BPG a fost similară, pare puțin probabil ca pierderile diferențiale să fi influențat rezultatele.

În ciuda bazei de date la nivel de stat care captează toate rezultatele testelor serologice reactive pentru sifilis obținute atât în mediul privat, cât și în cel public, în statul Maryland, aproape 60% dintre pacienții tratați nu au avut nicio dovadă a testelor serologice de urmărire după tratament. Este posibil ca unii pacienți cu sifilis să fi seroreversat, alții să se fi mutat în afara jurisdicției, iar unii să fi folosit pseudonime la momentul diagnosticului inițial și, de asemenea, este posibil să fi existat o raportare incompletă a unor rezultate serologice reactive către departamentul de sănătate al statului. Cu toate acestea, acest lucru sugerează totuși că cel puțin un număr semnificativ de pacienți tratați în clinicile noastre nu se întorc pentru a documenta eficiența terapeutică, ceea ce necesită o urmărire pe termen lung pentru evaluarea complicațiilor. În plus, studiul nostru nu a evaluat cazurile de eșec clinic. Dintre cei 4 pacienți care au suferit un eșec serologic, 2 au fost urmăriți la o clinică și niciunul nu a avut dovezi de eșec clinic. Ca și în cazul tuturor studiilor care evaluează răspunsurile terapeutice la pacienții cu sifilis, fie că sunt prospective sau retrospective, problema eșecului tratamentului versus reinfecție nu poate fi niciodată pe deplin stabilită. Am revizuit înregistrările de pe teren ale tuturor pacienților cu eșec serologic pentru a încerca să minimizăm prejudecata de identificare a rezultatelor. Deoarece niciunul dintre pacienții din grupul doxiciclină nu a avut eșec de tratament, această părtinire este mai puțin îngrijorătoare. În cele din urmă, numărul relativ mic de pacienți și lipsa oricărui eșec al tratamentului în grupul doxiciclină a făcut ca orice încercare de a utiliza modele multivariabile să fie lipsită de sens.

Problema dacă doxiciclina este superioară BPG poate fi abordată doar printr-un studiu clinic de mari dimensiuni. Cu toate acestea, datele relativ bune privind eficacitatea cu o singură doză de BPG ar face superfluu un astfel de studiu costisitor. În concluzie, deși de mici dimensiuni, acest studiu sugerează că recomandarea doxiciclinei ca agent alternativ preferat în tratamentul sifilisului precoce este una rezonabilă.

Recunoștințe

Am dori să mulțumim personalului Departamentului de Sănătate al orașului Baltimore pentru coordonarea accesului pentru extragerea datelor.

Sprijin financiar. National Institutes of Health (5R01AI045724 către A.M.R.).

Conflicte potențiale de interese. All authors: no conflicts.