Dozarea echivalentă a irbesartanului, valsartanului și losartanului identificată prin schimbarea de formulare la un centru medical al Veterans Affairs

Key Points

Abstract

Până în 2005, irbesartanul a fost singurul ARB disponibil pe formularul național al sistemului de sănătate al Veterans Affairs (VA). În 2005, irbesartanul a fost eliminat din formulare și a fost înlocuit cu valsartan și losartan. Pentru acei pacienți care urmau să continue tratamentul ARB prin trecerea la losartan sau valsartan, au fost create ghiduri de dozare de către Veterans Integrated System Network 7 pentru a facilita schimbarea. Aceste orientări sugerau ca pacienții care luau irbesartan 150 mg o dată pe zi să fie tratați fie cu valsartan 80 mg, fie cu losartan 50 mg o dată pe zi și ca pacienții care luau irbesartan 300 mg o dată pe zi să fie tratați fie cu valsartan 160 mg, fie cu losartan 100 mg o dată pe zi. Pentru a determina dacă ghidurile de dozare au dus la o eficacitate antihipertensivă egală, am efectuat o analiză retrospectivă a fișelor, examinând cazurile a 86 de pacienți de la William Jennings Bryan Dorn VA Medical Center din Columbia, Carolina de Sud, care au trecut de la irbesartan fie la losartan, fie la valsartan; 11 dintre acești pacienți luaseră irbesartan 75 mg o dată pe zi și au fost trecuți la valsartan 40 mg sau losartan 25 mg o dată pe zi pe baza unei extrapolări a ghidurilor. Cele mai recente 4 măsurători consecutive ale tensiunii arteriale (TA) înainte de schimbare au fost comparate cu primele 4 măsurători consecutive ale TA după schimbare. În plus, cele mai recente 3 valori ale creatininei serice și ale potasiului seric înainte de schimbare au fost comparate cu primele 3 valori după schimbare. Nu a fost observată nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic între măsurătorile BP efectuate înainte și după schimbare (F = 0,11; P = 0,95). Nu au fost observate modificări semnificative ale valorilor potasiului seric (P=,42) sau ale creatininei serice (P=,71). Deși generalizabilitatea acestor rezultate poate fi limitată, deoarece studiul a fost restrâns la o populație mică, majoritar masculină de veterani, considerăm că rezultatele demonstrează echivalența terapeutică a dozelor specifice de irbesartan, losartan și valsartan. (Formulary. 2008;43:14-20.)

Inhibitorii ACE au fost studiați la o varietate de populații de pacienți, inclusiv la pacienții cu IC, IRC, diabet zaharat, angină cronică stabilă, infarct miocardic și accident vascular cerebral.5-10 Inhibitorii ECA își produc efectele farmacologice prin blocarea conversiei angiotensinei I în angiotensină II, care este un vasoconstrictor puternic și un stimulator al secreției de aldosteron.11 În plus, inhibitorii ECA blochează degradarea bradikininei, care este un vasodilatator; bradikinina este, de asemenea, una dintre moleculele responsabile de efectul secundar al tusei uscate, care apare la ≤20% dintre pacienții tratați cu un inhibitor ECA.11

Ca și inhibitorii ECA, BRA inhibă, de asemenea, angiotensina II, dar își exercită efectul prin inhibarea directă a receptorilor de tip 1 ai angiotensinei II.11 Ca urmare, BRA induc vasodilatație și inhibarea aldosteronului, dar nu afectează degradarea bradikininei și, prin urmare, este puțin probabil să fie asociate cu tusea.11 La fel ca și inhibitorii ECA, BRA au fost, de asemenea, studiați la mai multe grupuri de pacienți cu hipertensiune arterială și indicații obligatorii specifice, inclusiv IC, IM și nefropatie diabetică.12-17

Efectele adverse potențiale care pot apărea atât cu inhibitorii ECA, cât și cu BRA includ hiperkaliemia, insuficiența renală, angioedemul și hipotensiunea ortostatică.11 Când pacienții încep tratamentul fie cu un inhibitor ECA, fie cu un BRA, trebuie să li se monitorizeze tensiunea arterială, nivelul potasiului seric, al azotului ureic din sânge și al creatininei serice.11 Angioedemul apare, în general, mai rar cu BRA decât cu inhibitorii ECA, dar este posibilă reactivitatea încrucișată.11 Prin urmare, BRA trebuie utilizați cu prudență la pacienții cu antecedente de angioedem.11 În general, BRA par a fi cei mai bine tolerați agenți dintre medicamentele antihipertensive disponibile.18

În plus față de JNC 7, alte ghiduri naționale descriu, de asemenea, utilizările terapeutice adecvate pentru inhibitorii ECA și BRA.5-7 Ghidurile Asociației Americane a Inimii/Colegiul American de Cardiologie (AHA/ACC) recomandă inhibitori ECA sau BRA (la acei pacienți intoleranți la inhibitori ECA) pentru toți pacienții postinfarctură miocardică cu semne de IC și pentru cei cu o fracție de ejecție scăzută.5 Inhibitorii ECA sunt recomandați de AHA/ACC pentru toți pacienții cu IC cu disfuncție sistolică ventriculară stângă, iar BRA sunt considerați a fi o „alternativă rezonabilă” la pacienții care sunt intoleranți la inhibitori ECA.5 National Kidney Foundation (NKF) recomandă ca pacienții cu IRC diabetică sau non-diabetică și cu sau fără hipertensiune arterială să fie tratați cu un inhibitor ECA sau un BRA.6 NKF nu face nicio afirmație de superioritate între clase, deoarece niciun studiu actual nu compară cele 2 clase de medicamente față în față la pacienții cu afecțiuni renale.6 Asociația Americană de Diabet (ADA) face o recomandare similară, afirmând că inhibitorii ECA și BRA ar trebui să fie utilizați la pacienții diabetici pentru a trata orice grad de albuminurie, un posibil precursor al IRC.7

BRA și sistemul de sănătate al Veteranilor. Începând cu anul fiscal 2006, 7,9 milioane de veterani erau înscriși în sistemul de asistență medicală al Departamentului Afacerilor Veteranilor din Statele Unite ale Americii (VA), care oferă o acoperire cuprinzătoare a asistenței medicale și a medicamentelor eliberate pe bază de prescripție medicală.19 Pentru ca toți beneficiarii eligibili să primească terapiile medicamentoase de care au nevoie, sistemul de asistență medicală al VA dispune de un sistem de formulare de medicamente („VA national formulary” ) care asigură utilizarea adecvată și eficientă a medicamentelor. În prezent, VANF enumeră BRA ca agenți de linia a doua după inhibitorii ECA pentru tratamentul beneficiarilor VA cu hipertensiune arterială, IC și proteinurie.20 BRA sunt rezervate pentru acei pacienți care au o reacție adversă la terapia cu inhibitori ECA. În cazul proteinuriei, BRA pot fi adăugate la terapia cu inhibitori ECA dacă proteinuria persistă în ciuda terapiei maxime cu inhibitori ECA.20

Până în 2005, irbesartanul a fost singurul BRA disponibil în VANF. În 2005, irbesartanul a fost eliminat din VANF și înlocuit cu valsartanul și losartanul din cauza modificărilor contractuale care au făcut ca valsartanul și losartanul să fie cele mai eficiente din punct de vedere al costurilor ARB disponibile pentru a fi utilizate de sistemul de sănătate VA. Pentru pacienții care luau irbesartan la acel moment, s-a impus o schimbare de tratament. Opțiunile potențiale pentru această schimbare terapeutică au inclus valsartan, losartan, terapia cu inhibitori ECA (dacă pacientul nu avea antecedente de utilizare a inhibitorilor ECA) sau un agent antihipertensiv dintr-o altă clasă decât inhibitorii ECA sau BRA (dacă pacientul nu avea o indicație convingătoare pentru terapia cu inhibitori ECA sau BRA). Pentru acei pacienți care urmau să continue terapia ARB prin trecerea la losartan sau valsartan, au fost create linii directoare de dozare de către Veterans Integrated System Network 7 (VISN 7) pentru a facilita această schimbare. Aceste orientări sugerau ca pacienții care luau irbesartan 150 mg o dată pe zi să fie trecuți la valsartan 80 mg sau losartan 50 mg o dată pe zi și ca pacienții care luau irbesartan 300 mg o dată pe zi să fie trecuți la valsartan 160 mg sau losartan 100 mg o dată pe zi. Pacienții cu IC au fost schimbați la valsartan, iar pacienții cu diabet au fost schimbați la losartan. În cazul în care nu era prezentă nicio comorbiditate, alegerea agentului a fost lăsată la discreția medicului prescriptor.

Deși interschimbările terapeutice între BRA pot avea loc în sistemele de sănătate din Statele Unite din cauza restricțiilor de formulare sau a disponibilității medicamentelor, au fost publicate puține informații care să descrie protocoalele care ghidează aceste schimburi sau efectele unor astfel de schimburi asupra măsurătorilor TA, a nivelului creatininei serice sau a nivelului de potasiu seric. Prin urmare, la William Jennings Bryan Dorn VA Medical Center (Dorn), situat în Columbia, Carolina de Sud, am întreprins un studiu pentru a revizui retrospectiv cazurile pacienților care au fost schimbați de la irbesartan la losartan sau valsartan din cauza modificărilor de formulare descrise anterior. Acest studiu a analizat cazurile pacienților de la Dorn și de la clinicile ambulatorii comunitare periferice (CBOC) care au făcut această schimbare de ARB pentru a determina dacă noua doză de ARB a oferit un control al TA echivalent cu cel al regimului de irbesartan utilizat anterior. În al doilea rând, au fost evaluate nivelurile serice de creatinină și potasiu seric pentru a determina dacă schimbarea dozei a dus la profile similare de efecte adverse. Ipoteza acestui studiu a fost că valsartanul 80 mg sau losartanul 50 mg o dată pe zi au asigurat un control al TA similar cu cel asigurat de irbesartanul 150 mg o dată pe zi și că valsartanul 160 mg și losartanul 100 mg o dată pe zi au asigurat un control al TA similar cu cel asigurat de irbesartanul 300 mg o dată pe zi. În plus, era de așteptat ca aceste schimbări să nu determine modificări semnificative ale nivelurilor de potasiu seric sau de creatinină serică.

METODE

O listă de pacienți tratați cu irbesartan din iunie 2005 până în iulie 2005 a fost extrasă din registrele de eliberare a medicamentelor de la Dorn, iar fiecare pacient a fost evaluat pentru a fi inclus în această analiză retrospectivă. Pentru a fi incluși, pacienții trebuie să fi fost schimbați de la irbesartan 150 mg o dată pe zi la valsartan 80 mg sau losartan 50 mg o dată pe zi sau de la irbesartan 300 mg o dată pe zi la valsartan 160 mg sau losartan 100 mg o dată pe zi, în conformitate cu orientările VISN 7. Pe baza unei extrapolări a acestor orientări, pacienții au fost incluși, de asemenea, dacă luau irbesartan 75 mg o dată pe zi și au fost trecuți fie la valsartan 40 mg, fie la losartan 25 mg o dată pe zi. Pacienții trebuie să fi primit fiecare medicament (irbesartan înainte de schimbare și valsartan sau losartan după schimbare) timp de ≥2 săptămâni pentru tratamentul hipertensiunii arteriale și/sau pentru o altă indicație convingătoare pentru terapia ARB, cum ar fi diabetul, IRC sau IC. Pacienții care au trecut de la irbesartan la un inhibitor ECA (de exemplu, lisinopril, fosinopril sau ramipril) sau la orice alt medicament decât valsartan sau losartan au fost excluși din studiu. Cei care luau irbesartan/hidroclorotiazidă au fost, de asemenea, excluși din studiu, deoarece o modificare a dozei de hidroclorotiazidă are potențialul de a afecta nivelurile serice de potasiu.

După ce populația studiată a fost identificată, cele mai recente 4 valori ale TA înregistrate înainte de schimbare au fost comparate cu primele 4 valori ale TA înregistrate după schimbare. Cele mai recente 3 niveluri ale potasiului seric și creatininei serice înregistrate înainte de schimbare au fost comparate cu primele 3 valori înregistrate după schimbare. Au fost excluși pacienții cu o singură observație înainte sau după schimbare. Punctajul mediu al observațiilor disponibile a fost înlocuit pentru observațiile lipsă în perioada dinaintea schimbului pentru pacienții care aveau doar 2 sau 3 măsurători disponibile ale TA înainte de schimb și pentru pacienții cu doar 2 măsurători ale creatininei serice sau ale potasiului seric înainte de schimb. Atunci când au lipsit măsurători ale TA, creatininei serice sau potasiului seric după schimbare, ultima observație a fost reportată pentru a completa setul de date.

Pentru acest studiu, am utilizat o ANOVA dublu multivariată, cu măsurători repetate, cu model mixt pentru a compara TAS și DBP înainte și după schimbare, și o ANOVA cu măsurători repetate, cu model mixt pentru a compara valorile creatininei serice și ale potasiului seric înainte și după schimbare. Testul F a fost utilizat pentru a compara varianțele în SBP și DBP. Valoarea lui F este un raport între o varianță și alta; prin urmare, valorile foarte diferite de 1 indică o semnificație statistică.

S-au înregistrat, de asemenea, date demografice, cum ar fi vârsta, rasa, sexul și comorbiditățile. Prezența afecțiunilor comorbide a fost determinată pe baza faptului dacă anumite afecțiuni au fost documentate în cadrul dosarelor medicale ale pacienților.

Era de așteptat ca această schimbare ARB să aibă potențialul de a afecta >600 de pacienți la Dorn și la CBOC-urile sale afiliate. De asemenea, era de așteptat ca această schimbare de medicație să nu determine o diferență semnificativă în ceea ce privește controlul TA, nivelurile de potasiu seric sau nivelurile de creatinină serică.

REZULTATE

.

CONCLUZIE

DISCUȚII

Constatările noastre au fost limitate de faptul că aceasta a fost o analiză retrospectivă a fișelor. Generalizabilitatea acestor rezultate poate fi, de asemenea, limitată, deoarece studiul a fost restrâns la o populație mică de veterani, în majoritate bărbați. Nu am avut capacitatea de a standardiza dozarea niciunui agent antihipertensiv suplimentar, care ar fi putut sau nu să provoace modificări suplimentare în măsurătorile TA sau în nivelul creatininei serice sau al potasiului seric. În ciuda acestor preocupări, considerăm că utilizarea unei ANOVA dublu multivariate, cu măsurători repetate și model mixt pentru TA și a unei ANOVA cu măsurători repetate și model mixt pentru nivelurile serice de creatinină și potasiu seric a oferit suficientă putere pentru a determina dacă a existat chiar și o mică diferență între grupurile de tratament. Acest studiu este promițător prin faptul că demonstrează echivalența terapeutică a unor doze specifice a 3 medicamente din clasa ARB. Acest lucru face posibil ca practicienii să aleagă un ARB pe baza datelor din studiile clinice și a raportului cost-eficiență.

Dr. Sease este profesor asistent clinic în cadrul Departamentului de Farmacie Clinică și Științe ale Rezultatelor, Colegiul de Farmacie din Carolina de Sud, Universitatea din Carolina de Sud, Columbia. Dr. Williams a fost rezident în practica farmaceutică de îngrijire primară la William Jennings Bryan Dorn Veterans Affairs Medical Center, Columbia, Carolina de Sud, din 2006 până în 2007. În prezent, este farmacist la Naval Hospital Beaufort, Beaufort, Carolina de Sud.

Recunoștință: Autorii doresc să îi mulțumească lui Jack P. Ginsberg, PhD, de la Williams Jennings Bryan Dorn Veterans Affairs Medical Center, pentru ajutorul acordat în realizarea acestui articol.

Informații de divulgare: În legătură cu produsele discutate în acest articol: Dr. Sease dezvăluie faptul că a făcut parte din biroul de vorbitori pentru Novartis. Dr. Williams nu raportează nicio dezvăluire financiară.

3. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R; Prospective Studies Collaboration. Relevanța specifică vârstei a tensiunii arteriale obișnuite pentru mortalitatea vasculară: O meta-analiză a datelor individuale pentru un milion de adulți din 61 de studii prospective . Lancet. 2002;360: 1903-1913.

4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui; Comitetul Național de Coordonare a Programului Național de Educație pentru Hipertensiunea Arterială. Al șaptelea raport al Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and the Treatment of High Blood Pressure. Hipertensiunea arterială. 2003;42:1206-1252.

5. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al; American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Chest Physicians; International Society for Heart and Lung Transplantation; Societatea de Ritm cardiac. Actualizarea ghidului ACC/AHA 2005 pentru diagnosticul și managementul insuficienței cardiace cronice la adult: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): Elaborat în colaborare cu American College of Chest Physicians (Colegiul american al medicilor toracici) și International Society for Heart and Lung Transplantation (Societatea internațională de transplant cardiac și pulmonar): Aprobat de Societatea de Ritm cardiac. Circulation. 2005;112: e154-e235.

6. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). Ghidul de practică clinică K/DOQI privind hipertensiunea arterială și agenții antihipertensivi în boala cronică de rinichi. Am J Kidney Dis. 2004;43 (5 suppl. 1):S1-S290.

7. Asociația Americană de Diabet. Standarde de îngrijire medicală în diabet-2007. Diabetes Care. 2007; 30:S4-S41.

8. Fox KM; European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease Investigators. Eficacitatea perindoprilului în reducerea evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană stabilă: Studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric (studiul EUROPA). Lancet. 2003; 362:782-788.

9. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Efectele unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, ramiprilul, asupra evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu risc ridicat. Investigatorii studiului Heart Outcomes Prevention Evaluation Study . N Engl J Med. 2000;342:145-153.

10. Grupul de colaborare PROGRESS. Studiu randomizat al unui regim de scădere a tensiunii arteriale pe bază de perindopril în rândul a 6.105 persoane cu accident vascular cerebral anterior sau atac ischemic tranzitoriu . Lancet. 2001;358:1033-1041.

12. Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. Un studiu randomizat al valsartanului blocant al receptorilor de angiotensină în insuficiența cardiacă cronică. N Engl J Med. 2001;345:1667-1675.

13. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al; CHARM Investigators and Committees. Efectele candesartanului asupra mortalității și morbidității la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică: The CHARM-Overall programme. Lancet. 2003;362:759-766.

14. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al; Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, captopril sau ambele în infarctul miocardic complicat cu insuficiență cardiacă, disfuncție ventriculară stângă sau ambele . N Engl J Med. 2003;349: 1893-1906.

15. Brenner BM, Cooper ME, Cooper ME, de Zeeuw D, et al; RENAAL Study Investigators. Efectele losartanului asupra rezultatelor renale și cardiovasculare la pacienții cu diabet de tip 2 și nefropatie. N Engl J Med. 2001;345:861-869.

16. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P; Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. Efectul irbesartanului asupra dezvoltării nefropatiei diabetice la pacienții cu diabet de tip 2. N Engl J Med. 2001;345: 870-878.

17. Viberti G, Wheeldon NM; Investigatorii studiului de reducere a microalbuminuriei cu Valsartan (MARVAL). Reducerea microalbuminuriei cu valsartan la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: Un efect independent de tensiunea arterială. Circulation. 2002;106: 672-678.

18. Conlin PR, Gerth WC, Fox J, Roehm JB, Boccuzzi SJ. Modele de persistență la patru ani în rândul pacienților care inițiază tratamentul cu losartanul, antagonistul receptorilor de angiotensină II, versus alte clase de medicamente antihipertensive. Clin Ther. 2001;23:1999-2010.

20. VHA Pharmacy Benefits Management-Strategic Healthcare Group și Medical Advisory Panel. Criterii de utilizare a antagoniștilor receptorilor de angiotensină II la pacienții veterani. Site-ul web al Departamentului Afacerilor Veteranilor din Statele Unite ale Americii. http://www.pbm.va.gov/criteria/AIIRA.pdf. Publicat în august 2001. Actualizat în martie 2005. Accesat la 18 decembrie 2007.