Estradiol

Estradiolul este responsabil pentru reglarea ciclurilor reproductive feminine estro și menstruale și pentru dezvoltarea și menținerea caracteristicilor sexuale secundare feminine.3,4 Estradiolul joacă un rol cheie în maturarea celulelor germinale și în numeroase alte procese nespecifice sexului, inclusiv creșterea, metabolismul osos, maturarea sistemului nervos și capacitatea de răspuns endotelial. Estrogenii sunt esențiali pentru dezvoltarea și menținerea normală a sânilor și a uterului.5 Cu toate acestea, nivelurile excesive de estrogeni pot favoriza proliferarea celulară și pot crește riscul apariției cancerului mamar și uterin, precum și a endometriozei uterine.5

Cei trei estrogeni majori care apar în mod natural la femei sunt estrona (E1), estradiolul (E2) și estriolul (E3). E2 este estrogenul predominant în timpul anilor de reproducere, atât din punct de vedere al nivelurilor serice absolute, cât și din punct de vedere al activității estrogenice.3 În timpul menopauzei, o scădere dramatică a producției de E2 lasă estrona ca estrogen circulant predominant. Estriolul este principalul estrogen din timpul sarcinii, dar nu joacă un rol semnificativ la femeile sau bărbații care nu sunt gravide.3 Concentrația de E2 la bărbați este mult mai mică decât la femeile aflate la vârsta reproductivă. Toți estrogenii sunt sintetizați din precursori androgeni de către enzima aromatază.3,5 Aromataza transformă substraturile androgenice androstenedionă, testosteron și 16-hidroxitestosteron în estrogeni corespunzători: estronă, estradiol și estriol.5 E2 este produs în principal în ovare și testicule prin aromatizarea testosteronului.3 O cantitate mai mică de E2 este produsă în glandele suprarenale și în unele situsuri periferice, mai ales în țesutul adipos. Cea mai mare parte a estronei circulante este derivată din aromatizarea periferică a androstendionei (în principal în glanda suprarenală). E2 și E1 pot fi convertite unul în celălalt și ambele sunt inactivate prin hidroxilare și conjugare. E2 demonstrează o potență biologică de două până la cinci ori mai mare decât E1.3

Importanța testării E2 și necesitatea unor măsurători fiabile și precise ale estradiolului în tot intervalul analitic sunt subliniate în mai multe publicații recente.6-8 LabCorp oferă un estradiol sensibil prin LC/MS (140244). Măsurarea E2 seric servește un rol integral în evaluarea funcției de reproducere la femei și în evaluarea infertilității, a oligomenoreei și a stării de menopauză. E2 este măsurat în mod obișnuit pentru monitorizarea inducerii ovulației, precum și în timpul pregătirii pentru fertilizarea in vitro. Din cauza concentrațiilor serice relativ ridicate de E2 la acești pacienți, metodele de imunodozare automată ușor disponibile, cu sensibilitate modestă, îndeplinesc cerințele clinice.

Femeie adultă. La femeile aflate în premenopauză, nivelurile de E2, împreună cu nivelurile hormonului luteinizant (LH) și ale hormonului de stimulare a foliculului (FSH), delimitează stadiul ciclului menstrual.3 Nivelurile de E2 sunt cele mai scăzute în timpul fazei foliculare timpurii și cresc treptat. Cu două-trei zile înainte de ovulație, nivelurile de estradiol încep să crească mult mai rapid până la un vârf chiar înainte de ovulație. Această creștere dramatică a nivelurilor de E2 circulant induce o creștere bruscă a LH și FSH. Nivelurile de E2 scad modest în timpul fazei ovulatorii și apoi cresc din nou treptat până la jumătatea fazei luteale și, în cele din urmă, scad din nou la nivelurile foliculare timpurii.

Evaluarea nivelurilor de E2 este utilă pentru evaluarea hipogonadismului și a oligomenoreei la femei. Scăderea producției ovariene de estrogeni este clasificată ca fiind hipergonadotropă sau hipogonadotropă, în funcție de faptul dacă boala este de origine gonadică sau hipofizară/hipotalamică.9-11 Măsurarea gonadotropinelor (LH și FSH) este fundamentală în diferențierea acestor două stări de estradiol scăzut. Principalele cauze ale insuficienței gonadale primare (hipergonadotropice) sunt genetice (sindromul Turner, insuficiența ovariană familială prematură), autoimune (insuficiența ovariană autoimună, sindromul de insuficiență endocrină poliglandulară autoimună de tip II) și toxice (legate de chimioterapie sau radioterapie pentru boli maligne).

Un E2 scăzut cu LH și/sau FSH scăzut sau inadecvat „normal” la femeile adulte tinere este în concordanță cu hipogonadismul hipogonadotrofic.11-13 Acesta poate fi cauzat de insuficiența hipotalamică sau hipofizară din cauza unor afecțiuni care includ deficiența hormonală hipofizară multiplă și sindromul Kallmann. Bilanțul de diagnosticare include măsurarea E2, împreună cu gonadotropinele hipofizare și prolactina și, eventual, imagistica. Această prezentare endocrină poate fi cauzată de înfometare, supraexercițiu, stres fizic sau emoțional sever și abuz de droguri/alcool. Deși studiile timpurii au sugerat că nivelurile de E2 ar putea fi utilizate pentru a prezice rezerva ovariană la femeile de vârstă reproductivă supuse procedurilor de reproducere asistată, studii mai recente au constatat că acest marker este mai puțin util.14 Măsurarea estradiolului este utilă în evaluarea statutului de inducere a ovulației la femeile cu hipogonadism hipogonadotropic,15 și pentru predicția și prevenirea sindromului de hiperstimulare ovariană la pacientele supuse reproducerii asistate.16

Un nivel normal sau ridicat de E2 cu perioade menstruale neregulate sau absente este sugestiv pentru un posibil sindrom ovarian polichistic, tumori producătoare de androgeni sau tumori producătoare de estrogeni. În aceste cazuri, măsurarea androstendionei totale și biodisponibile, a dehidroepiandrosteronului (sulfat) și a globulinei de legare a hormonilor sexuali poate ajuta la diagnosticul diferențial.

Sediul principal de biosinteză a estrogenilor la femeia premenopauză care nu este însărcinată este reprezentat de celulele granuloase ovariene; cu toate acestea, țesutul adipos devine o sursă majoră de estradiol circulant la femeile aflate la postmenopauză.3 După menopauză, androstendiona, secretată de glanda suprarenală, este transformată în estronă în țesutul adipos.3 Conversia androstendionei plasmatice în estronă crește odată cu excesul de greutate corporală atât la femeile aflate în premenopauză, cât și la cele aflate în postmenopauză.3 Estrona este apoi, în cele din urmă, convertită în estradiol de către enzimele 17-β-hidroxisteroid dehidrogenază prezente în țesuturile periferice.3

Măsurarea nivelului de E2, împreună cu FSH și/sau hormonul anti-müllerian (AMH) poate fi utilă pentru a prezice momentul trecerii la menopauză.17,18 Un studiu populațional amplu (Randolph) a constatat că nivelul mediu de E2 a început să scadă cu aproximativ doi ani înainte de ultima perioadă menstruală (FMP) și a prezentat o rată maximă de modificare la FMP. Nivelul mediu de E2 s-a stabilizat la un nivel de menopauză la aproximativ doi ani după FMP.17 Este necesară o analiză sensibilă a estradiolului pentru a măsura cu exactitate nivelurile de E2 la femeile aflate la postmenopauză. Recomandările actuale pentru înlocuirea hormonală a femeilor aflate la postmenopauză sunt de a administra terapia în doze benefice cât mai mici pentru o perioadă cât mai scurtă de timp posibil. Înlocuirea estrogenului la femeile de vârstă reproductivă ar trebui să urmărească să imite cât mai bine posibil nivelurile naturale de estrogen, în timp ce nivelurile la femeile aflate la menopauză ar trebui menținute aproape de limita inferioară a intervalului de referință al femeilor aflate la premenopauză. Femeile aflate la postmenopauză cu niveluri scăzute de E2 prezintă un risc crescut de fracturi osteoporotice, în timp ce nivelurile mai ridicate de estradiol sunt asociate cu un risc crescut de malignitate și boli cardiovasculare.19,20 Măsurarea precisă a E2 la femeile care primesc substituție hormonală poate juca un rol în optimizarea terapiei.

Analogi ai hormonului receptor de gonadotropină (GNRH) sunt utilizați în scop terapeutic pentru a reduce producția ovariană de estradiol în tulburările dependente de hormonii sexuali, inclusiv endometrioza și fibroamele uterine.21 Inhibitorii de aromatază sunt, de asemenea, utilizați în scop terapeutic pentru a reduce nivelurile de estrogeni circulanți (E2 și E1) în afecțiunile hiperestrogene (de exemplu, endometrioza la femei și ginecomastia la bărbați) și în tumorile maligne sensibile la estrogeni.22-26 Suprimarea completă sau aproape completă a producției de estradiol indusă de aceste tratamente produce niveluri serice scăzute care pot fi măsurate cu precizie numai prin metode sensibile.27 A se vedea Estradiol, Sensibil (LC/MS) .

Bărbat adult. Utilizarea unui test LC/MS sensibil pentru măsurarea E2 seric la bărbați este preferată față de imunoanalizele directe, datorită sensibilității sale mai mari și interferenței mai mici cu alți steroizi.28 Vezi testul LabCorp Estradiol, Sensitive (LC/MS) . La bărbați, estradiolul este prezent în concentrații scăzute în sânge, dar este extraordinar de ridicat în spermă.3 Estradiolul joacă un rol important în funcția epididimală și în maturarea spermatozoizilor și este esențial pentru spermatogeneza și motilitatea normală a spermatozoizilor.3

Ginecomastia se referă la un sindrom de feminizare anormală cu umflarea țesutului mamar la băieți sau bărbați, cauzată de un dezechilibru al hormonilor estrogen și testosteron.29 Ginecomastia este frecventă în timpul pubertății la băieți și poate fi observată la bărbații mai în vârstă din cauza creșterii nivelurilor de estrogen legate de obezitate (activitate crescută a aromatazei), scăderea clearance-ului hepatic, ingestia de estrogen și tumorile producătoare de estrogen. Ginecomastia asimptomatică este frecventă la bărbații mai în vârstă, dar indivizii care prezintă ginecomastie cu apariție recentă (asociată cu durere și sensibilitate) pot necesita un bilanț clinic.29 Ginecomastia și alte semne de feminizare masculină pot fi cauzate de o creștere absolută a E2 și/sau E1. Testiculele pot secreta în mod direct prea mult estradiol din cauza unei tumori a celulelor Leydig sau a celulelor Sertoli. Aceștia pot secreta, de asemenea, estradiol în mod indirect, prin efectul stimulator al unei tumori secretoare de gonadotropină corionică umană de origine gonadică sau extragonadică cu celule germinale.29 Alternativ, bărbații cu niveluri normale de estrogeni pot dezvolta ginecomastie, dacă nivelurile de testosteron sunt scăzute din cauza unei insuficiențe testiculare primare/secundare, ceea ce duce la un raport estrogen:androgen anormal de ridicat. Feminizarea poate apărea, de asemenea, la bărbații tratați cu terapie antiandrogenică sau cu medicamente cu efecte antiandrogenice (de exemplu, spironolactonă, digitalice). Invers, indivizii cu niveluri ridicate de androgeni vor prezenta adesea ginecomastie cauzată de producția de estrogeni catalizată de aromatază.

Estrogenii (și androgenii) joacă un rol important în fiziologia normală a scheletului la ambele sexe.3 Bărbații cu niveluri scăzute de estrogeni (din cauza deficienței congenitale de aromatază) sau insensibilitate la estrogeni (din cauza deficienței receptorilor de estrogeni) au un fenotip caracteristic în ceea ce privește dezvoltarea osoasă.3,25 Acești bărbați prezintă o creștere semnificativă a înălțimii totale datorită lipsei închiderii epifizare induse de estrogeni.25 Importanța estradiolului în sănătatea oaselor este susținută și de faptul că nivelurile de estradiol se corelează mai bine cu densitatea minerală osoasă decât nivelurile de testosteron la bărbații care îmbătrânesc.25 Societatea Endocrinologică a raportat recent că nivelurile scăzute de estradiol sunt asociate cu un risc crescut de fracturi și cu o pierdere osoasă accelerată la bărbații în vârstă.30

Copiii și adolescenții. Este necesară o metodă sensibilă pentru a măsura cu exactitate concentrațiile de E2 întâlnite la băieți și fete prepubere. A se vedea testul LabCorp Estradiol, Sensibil (LC/MS) . Nivelurile la băieți și la fetele mai grele sunt în general mai scăzute decât la fetele cu greutate normală.31,32 Steroizii suprarenali tind să crească înaintea steroizilor gonadali la începutul tranziției pubertare.31 La fete, concentrațiile de E2 cresc chiar înainte de dezvoltarea sânilor.31

În pubertatea precoce (PP), estradiolul și gonadotropinele, LH și FSH, tind să fie peste intervalul prepubertar.33 Măsurarea E2 la copiii suspectați de PP se efectuează pentru a susține diagnosticul și pentru a determina originea afecțiunii sau a bolii. Sursa de creștere a estradiolului poate fi reprezentată de estrogeni exogeni sau de un chist ovarian care a produs estrogeni tranzitoriu. Elevația E1 sau E2 singură sugerează o pubertate pseudoprecoce, posibil datorată unei tumori producătoare de steroizi.

Nu este normal ca o adolescentă să fie amenoreică mai mult de trei luni, chiar și în primii ani ginecologici,34 iar durata ciclului menstrual persistent în afara a 21 până la 45 de zile la adolescente este neobișnuită.35 Deoarece deficitul de estrogeni este un factor de risc pentru dezvoltarea ulterioară a osteoporozei și a bolilor cardiovasculare, se recomandă un bilanț care să includă măsurarea sensibilă a E2 pentru adolescentele și femeile cu potențiale tulburări ale funcției hipotalamo-hipofizo-gonadale.11,34 Nivelul persistent scăzut de estrogeni și gonadotropine ridicate la copiii cu pubertate întârziată sugerează insuficiență ovariană primară, în timp ce gonadotropinele scăzute sugerează hipogonadotropism hipogonadotrofic. În acest din urmă caz, sindromul Kallmann (sau afecțiuni înrudite) sau tumorile hipotalamice/hipofizare trebuie excluse la copiii bine hrăniți.36 Atât nivelurile de E2, cât și cele de E1 sunt foarte scăzute sau nedetectabile la copiii cu deficit de aromatază.35 Fetele afectate au hipogonadism hipergonadotropic, nu reușesc să dezvolte caracteristici sexuale secundare și prezintă virilizare progresivă.35 Băieții afectați prezintă diferențiere sexuală masculină normală și maturizare pubertară. Cu toate acestea, băieții cu deficit de aromatază sunt de obicei extrem de înalți, cu proporții eunuchoide și creștere liniară continuă până la vârsta adultă, închidere epifizară sever întârziată și osteoporoză din cauza deficitului de estrogeni. Măsurarea foarte sensibilă a E2 poate fi valoroasă în evaluarea eficacității terapeutice a substituției estrogenice la fetele hipogonadice. 32