Evaluarea multicentrică a spectrului și activității linezolidului prin utilizarea metodelor de difuzie pe disc și Etest: raport al studiului Zyvox® Antimicrobial Potency Study in Latin America (LA-ZAPS)
Evaluarea multicentrică a spectrului și activității linezolidului prin utilizarea metodelor de difuzie pe disc și Etest: raport al studiului Zyvox® Antimicrobial Potency Study in Latin America (LA-ZAPS)
Grupul de studiu LA-ZAPS; Charles H. Ballow; Douglas J. Biedenbach; Flavia Rossi și Ronald N. Jones
The Buffalo Clinical Research Center, Buffalo, NY, SUA
The Jones Group/JMI
Laboratories, North Liberty, IA, SUA
Institutul de Infectologie E. Ribas, Sao Paulo, Brazilia
și Școala de Medicină a Universității Tufts, Boston, Massachusetts, MA, SUA
Adresă pentru corespondență
ABSTRACT
Linezolidul a fost primul membru aplicat clinic al noii clase antimicrobiene numite „oxazolidinone”. Acești agenți au un spectru puternic de activitate concentrat împotriva organismelor Gram-pozitive, inclusiv a tulpinilor cu rezistențe documentate la alte clase de antimicrobiene. Am efectuat un studiu de supraveghere multicentric (Zyvox Antimicrobial Potency Study; ZAPS) al izolatelor Gram-pozitive calificate din 24 de centre medicale din opt țări din America Latină. Activitatea și spectrul linezolidului au fost comparate cu numeroși agenți, inclusiv glicopeptide, quinupristin/dalfopristin, b-lactame și fluorochinolone, la testarea a 2 640 de tulpini prin metoda standardizată de difuzie pe disc sau Etest (AB BIODISK, Solna, Suedia). Spectrul linezolidului a fost complet împotriva stafilococilor (diametrul median al zonei, 29 – 32 mm), la fel ca și spectrul vancomicinei și al quinupristinei/dalfopristinei. În rândul enterocociilor, nu a fost detectată nicio rezistență la linezolid, iar rata de sensibilitate a fost de 93,1 – 96,4%. Doar tulpinile de Enterococcus faecium sensibile la vancomicină au rămas sensibile (92,8%) la quinupristin/dalfopristin. S-au observat diferențe marcante în ceea ce privește modelele de rezistență la glicopeptide (van A față de van B) pentru cele 22 de izolate de ERV, fiind astfel necesare teste de sensibilitate locale pentru a direcționa terapia. Streptococcus pneumoniae și alte specii au fost foarte sensibile (100,0%) la linezolid, MIC90 la 0,75 mg/ml. Rata de nesusceptibilitate la penicilină a fost de 27,7%, iar rezistența la eritromicină a fost la 17,4%. Alți streptococi au fost, de asemenea, complet sensibili la linezolid (MIC90, 1 mg/ml). Aceste rezultate oferă reperul inițial al potenței și spectrului pentru linezolid în centrele medicale din America Latină. Comparațiile viitoare ar trebui să recunoască faptul că oxazolidinonele posedă, în esență, o acoperire completă a spectrului pentru stafilococii, enterococii și streptococii izolați monitorizați în 2000-2001. Acest lucru poziționează linezolidul ca fiind alegerea empirică cu cel mai larg spectru împotriva cocoșilor Gram-pozitivi multirezistenți, un spectru de activitate mai mare decât cel al glicopeptidelor disponibile și al combinației de streptograme.
Locuri cheie: Liniște: Linezolid, oxazolidinone, supraveghere antimicrobiană, cocci Gram-pozitivi rezistenți, ZAPS.
Apariția globală a rezistențelor în rândul izolatelor de specii Gram-pozitive a necesitat descoperirea și dezvoltarea rapidă a unor agenți alternativi la peniciline, macrolide și glicopeptide . Exemple de clase mai noi au fost streptograminele , everninomicinele și fluorochinolonele cu spectre Gram-pozitive extinse, cum ar fi trovafloxacina. Cu toate acestea, fiecare dintre aceste clase citate nu posedă un spectru general mai mare decât cel al glicopeptidelor, cum ar fi vancomicina , și a fost raportată apariția rezistenței în timpul chimioterapiei . De fapt, quinupristin/dalfopristin inhibă doar Enterococcus faecium dintre enterococi, lăsând unele probleme endemice sau epidemice de E. faecalis rezistent la vancomicină în America Latină cu opțiuni terapeutice limitate . Pe măsură ce noii agenți sunt introduși în practică în Brazilia și în alte națiuni din America Latină, informațiile de bază privind sensibilitatea devin esențiale pentru a monitoriza rezistența emergentă ulterioară la aceste clase noi .
Linezolidul a devenit primul agent din clasa oxazolidinonelor utilizat pe scară largă pentru enterococii rezistenți la vancomicină (VRE) problematici, Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) sau -coagulazo-negativ (MR-CoNS), și Streptococcus pneumoniae rezistent la medicamente (DRSP) . Agenții anteriori din această clasă, cum ar fi DuP105 și DuP721, au prezentat o potență promițătoare, dar toxicitatea a împiedicat efectuarea unor studii avansate de dezvoltare la om. Oamenii de știință de la Pharmacia & Upjohn au descris modificări ale structurii de bază a oxazolidinonei, producând agenții siguri, linezolid (PNU- sau U-100766) și eperezolid (PNU- sau U-100692), linezolidul fiind avansat la dezvoltarea clinică . Rezultatele studiilor de supraveghere precomercializare și postcomercializare în Europa și în America de Nord au documentat inhibarea practic totală de către linezolid a tuturor izolatelor native testate de stafilococi, enterococi, streptococi și multe alte genuri Gram-pozitive. De asemenea, au fost raportate efecte post-antibiotice excelente , precum și un mecanism de acțiune bine definit . Una dintre aceste serii de investigații de supraveghere multicentrice, Zyvox Antimicrobial Potency Study (ZAPS), a avut o componentă care a monitorizat activitatea și spectrul comparativ al linezolidului în 29 de centre medicale recrutate din America Latină, găsite în nouă națiuni . Rezultatele acestui studiu controlat folosind metode standardizate, de calitate de referință, reprezintă cel mai mare studiu din regiune, diversificat geografic, pentru această nouă oxazolidinonă.
Materiale și metode
Participanți. Un total de 29 de cercetători recrutați din America Latină din nouă țări au contribuit la acest studiu cu rezultate de la izolate, inclusiv centre medicale din Argentina, Brazilia, Chile, Columbia, Costa Rica, Guatemala, Mexic, Peru și Venezuela. Fiecărui centru i s-a cerut să testeze 150 de izolate locale împărțite între numere definite de stafilococi, enterococi și streptococi. Proiectarea protocolului a produs un număr mare de specii pentru fiecare grup de genuri, iar comparațiile fenotipurilor rezistente au dus la un număr semnificativ de tulpini evaluabile. Coordonatorul regional (Sao Paulo, Brazilia) a solicitat un total de 330 de izolate care îndeplineau criteriile definite de rezistență la screening, pe baza valorilor diametrului zonei de linezolid (20 mm £), vancomicină (14 mm £), quinupristin/dalfopristin (18 mm £) și teicoplanin (10 mm £). Criteriile de sesizare a CMI streptococice au fost desemnate ca adepți pentru linezolid (> 4 mg/ml), trovafloxacină (> 1 mg/ml) și quinupristin/dalfopristin (> 1 mg/ml). Dintre izolatele care îndeplineau aceste criterii, doar 202 tulpini viabile au fost primite de către coordonatorul regional și 67 au fost confirmate. Au fost confirmate doar izolatele cu rezistență la glicopeptide sau streptogramină, iar acestea au fost apoi transmise coordonatorului internațional de microbiologie (Iowa, SUA) pentru o caracterizare suplimentară.
Colectarea izolatelor bacteriene. Activitatea de spectru pentru linezolid și agenți antimicrobieni comparativi Gram-pozitivi și cu spectru larg a fost evaluată față de un total de 2.640 de izolate bacteriene eligibile. Aceste tulpini au fost izolate semnificative din punct de vedere clinic dintr-o mare varietate de infecții ale pacienților și doar o singură tulpină per pacient trebuia să fie inclusă pe parcursul perioadei de studiu (1999-2000), în conformitate cu orientările de protocol. Trei grupe de genuri (150 de tulpini în total/loc) urmau să fie testate, inclusiv S. aureus (50 de tulpini), CoNS (35 de tulpini), enterococi (40 de tulpini) și streptococi (25 de tulpini). Datele colectate au fost trimise coordonatorului regional și monitorilor internaționali din Statele Unite (Iowa și New York, SUA), aceștia din urmă introducând și procesând toate seturile de date. Identificarea la nivel de specie cu ajutorul Vitek (bioMerieux, St. Louis, MO, SUA) și/sau a testelor biochimice a fost efectuată în cazul în care un model neobișnuit de sensibilitate era îngrijorător.
Dintre organismele testate, un total de 1.582 de izolate de Staphylococcus spp. au fost incluse în studiu, dintre care 586 și 262 de tulpini au fost sensibile la oxacilină în rândul S. aureus și, respectiv, CoNS. Speciile rezistente la oxacilină au fost de asemenea reprezentate și au inclus 378 de tulpini de S. aureus și 356 de tulpini de CoNS. O colecție mare de Enterococcus spp. (599 de tulpini) a fost dominată de E. faecalis (496 de tulpini), urmată de E. faecium și enterococi nespecificați testați cu doar 22 de tulpini confirmate rezistente la vancomicină. Restul de 437 de izolate au fost specii streptococice care au inclus S. pneumoniae (339 de tulpini), grupul viridans și streptococi b-hemolitici. Tulpinile nepneumococice au fost combinate în scopul analizelor, deoarece sensibilitatea între aceste două grupuri nu a variat semnificativ între compușii testați. Asigurarea calității cu ajutorul tulpinilor de control al calității (QC) cu difuzie pe disc ATCC și MIC corespunzătoare a inclus tulpini de S. aureus ATCC 25923 și 29213 și E. faecalis ATCC 29212. Testarea globală a acestor tulpini QC a dat 212 rezultate pentru fiecare antimicrobian testat, în funcție de metodă (Etest sau difuzie pe disc). Datele provenite de la site-urile (cinci) cu numeroase rezultate QC aberante au fost eliminate din studiu sau, în cazul în care s-a observat că doar rezultatul unui singur medicament a fost în mod constant problematic, toate datele pentru agentul respectiv nu au fost incluse în analiza finală. Analizele finale au utilizat datele testelor de sensibilitate de la 24 de participanți din opt națiuni.
Metode de testare a susceptibilității. Toți participanții au utilizat metoda standardizată de difuzie pe disc pentru agenții patogeni Gram-pozitivi non-fastidioși sau metodologia Etest (MIC) (AB BIODISK, Solna, Suedia) atunci când au testat speciile streptococice. Treisprezece agenți antimicrobieni au fost evaluați împotriva izolatelor non-streptococice folosind metoda de difuzie pe disc pe plasturi de agar Mueller-Hinton și au inclus compuși cu spectru Gram-pozitiv, precum și agenți cu spectru mai larg. Aceste medicamente testate au inclus: linezolid, compuși MLSB, b-lactame, glicopeptide, trovafloxacină, cloramfenicol, doxiciclină și gentamicină (nivel înalt; numai pentru Enterococcus spp.). Un total de șase compuși (linezolid, quinupristin/dalfopristin, penicilină, eritromicină, ceftriaxonă și trovafloxacină) au fost testați împotriva izolatelor streptococice pe agar Mueller-Hinton suplimentat cu 5% sânge de oaie. Toate metodele și criteriile de interpretare au respectat recomandările NCCLS și/sau ale producătorului. Criteriile de interpretare a difuziei pe disc pentru linezolid au fost următoarele: pentru Staphylococcus spp., S. pneumoniae și Streptococcus, altul decât S. pneumoniae, sensibil la ³ 21 mm; iar pentru Enterococcus spp. sensibil la ³ 23 mm și rezistent la £ 20 mm. La utilizarea metodelor CMI (Etest) pentru sensibilitatea la linezolid a fost definită la £ 2 mg/ml pentru streptococi .
Rezultate
Activitatea linezolidului față de stafilococi. Tabelul 1 prezintă activitatea și spectrul comparativ al linezolidului testat prin metoda standardizată de difuzie pe disc împotriva a 1.582 de stafilococi. Linezolidul, quinupristina/dalfopristina și vancomicina au prezentat o activitate completă (rate de sensibilitate de 100%) împotriva tuturor stafilococilor testați. Teicoplanina a fost aproape la fel de eficientă in vitro, dar tulpini rare (0,7 – 6,7%) au prezentat zone în intervalul de nesusceptibilitate. Diametrele mediane ale zonelor pentru cei patru agenți cei mai eficienți au variat doar într-o mică măsură, cea mai evidentă fiind potența redusă a quinupristinului/dalfopristinului împotriva tulpinilor de S. aureus (25 sau 26 mm) în comparație cu izolatele CoNS (29-30 mm). Această variație a fost aproximativ egală cu o reducere cu o treaptă de diluție de un log2 a potenței pentru izolatele S. aureus.
Activitatea celorlalți șapte agenți de comparație a fost mai scăzută în rândul tulpinilor rezistente la oxacilină. De exemplu, ratele de sensibilitate a S. aureus rezistent la oxacilină (ORSA) au fost reduse cu 99,5 % pentru cefazolină, 94,2 % pentru ceftriaxonă, 78,6 % pentru clindamicină, 69,1 % pentru eritromicină, 43,2 % pentru cloramfenicol, 19,5 % pentru doxiciclină și 10,4 % pentru trovafloxacină. Cea mai nouă fluorochinolonă, trovafloxacina, a rămas activă împotriva a 89,1% din ORSA și 87,7% din OR-CoNS.
Activitatea linezolidului împotriva enterococilor sensibili la vancomicină. Activitatea linezolidului prin testul de difuzie pe disc împotriva a 599 de tulpini de E. faecalis și E. faecium sensibile la vancomicină plus alte 27 de specii de enterococi sunt rezumate în tabelul 2. Numai linezolidul, vancomicina și teicoplanina au demonstrat spectre înalte in vitro împotriva acestor tulpini (sensibilitate între 93,1 și 100,0%, fără izolate rezistente). Quinupristina/dalfopristina a fost activă împotriva a 92,8% din E. faecium sensibil la vancomicină, dar numai 13,4% din E. faecalis și 57,1% din alți enterococi. Ampicilina a rămas o opțiune de tratament împotriva E. faecalis (96,5% susceptibil) și a celorlalți Enterococcus spp. (92,9%), dar nu și pentru E. faecium (42,2%). Cefalosporinele, macrolidele și clindamicina nu au fost, în general, eficiente in vitro. Cele mai largi spectre dintre ceilalți agenți testați au fost găsite pentru cloramfenicol (64,0% susceptibil) și trovafloxacină (73,4%) împotriva E. faecalis, iar aceleași două medicamente plus doxiciclină împotriva E. faecium (59,0 – 78,3%).
Activitatea linezolidului împotriva enterococii rezistenți la vancomicină. Rezistența la vancomicină în rândul enterococii (VRE) izolați în această investigație multicentrică a fost relativ neobișnuită și au fost detectate doar 22 de tulpini (3,5%). Aceste tulpini au fost distribuite pe specii după cum urmează (tabelul 3): E. faecalis (șapte tulpini), E. faecium (14 tulpini) și Enterococcus spp., NOS (o tulpină). Doar două țări (Argentina și Brazilia) au contribuit cu tulpini VRE. În Argentina, au fost identificate 14 izolate VRE, dintre care o tulpină avea fenotipul van C, iar 13 tulpini de E. faecium aveau fenotipul van A. În schimb, Brazilia a avut doar un singur E. faecium VRE (van A), iar cele șapte izolate rămase erau fenotipuri van A întâlnite la E. faecalis .
Tabelul 3 prezintă distribuția diametrului zonei raportate în jurul a cinci discuri antimicrobiene selectate (linezolid, quinupristin/dalfopristin, ampicilină, cloramfenicol, doxiciclină) la testarea celor 22 de VRE din America Latină. Toate diametrele zonelor de linezolid au fost în intervalul sensibil (³ 24 mm), spre deosebire de agenții alternativi prezentați în tabelul 3. Ratele de sensibilitate pentru ceilalți agenți au variat de la 40,9% (ampicilină) la 63,6% (cloramfenicol și doxiciclină). Quinupristina/dalfopristina a fost activă împotriva a 84,6% din izolatele de E. faecium VRE din Argentina; tulpina din Brazilia a avut un model de sensibilitate intermediar. Niciunul dintre E. faecalis VRE (E. faecalis) din Brazilia nu a fost sensibil la combinația mai nouă de streptogramină.
Activitatea linezolidului împotriva S. pneumoniae. Tulpinile pneumococice în acest studiu in vitro au fost testate cu Etest (AB BIODISK) și au fost generate rezultate precise ale CMI pe o scară de diluție de 15 log2 (tabelul 4). Linezolidul, quinupristina/dalfopristina și trovafloxacina au fost active împotriva tuturor celor 339 de pneumococi testați cu valori ale CMI egale sau inferioare punctelor de rupere NCCLS . Activitatea fiecăruia dintre aceste medicamente puternice nu a fost influențată negativ de rezistențele la penicilină (tabelul 4) sau la macrolide (datele nu sunt prezentate). MIC50 (0,5 mg/ml) și MIC90 (0,75 mg/ml) pentru linezolid nu au variat pentru tulpinile de S. pneumoniae care erau sensibile, intermediare sau rezistente la penicilină (tabelul 4). În schimb, potența și/sau spectrul eritromicinei și al ceftriaxonei s-au diminuat odată cu creșterea rezistenței la penicilină. Deși ceftriaxona a fost de cel puțin 60 de ori mai puțin activă împotriva tulpinilor de S. pneumoniae rezistente la penicilină, această cefalosporină de „a treia generație” a fost considerată eficientă împotriva a 90,0% din tulpini (CMI, £ 1 mg/ml) . În cazul macrolidelor, ratele de rezistență au crescut de la 9,8 la 35,0% în rândul pneumococilor rezistenți la penicilină.
Activitatea linezolidului împotriva altor streptococi. Rezultatele CMI pentru restul streptococilor b-haemolitici și streptococi din grupul viridans (98 de tulpini) au fost combinate și prezentate sub forma unui grafic cumulat al procentajului inhibat (tabelul 5). Toate valorile MIC ale linezolidului au fost de £ 2 mg/ml, iar rezultatele MIC50 și MIC90 au fost de 0,5 și, respectiv, 1 mg/ml. Trovafloxacina a inhibat, de asemenea, toate tulpinile la concentrații egale sau mai mici decât punctul său de rupere și doar un singur izolat a fost rezistent la quinupristin/dalfopristin. Cel mai puțin eficient agent in vitro a fost eritromicina, cu o sensibilitate de 72,5%, iar rata de sensibilitate pentru penicilină a fost de numai 86,7%. Toate tulpinile rezistente la penicilină se aflau printre izolatele streptococice din grupul viridans. Rata de sensibilitate la ceftriaxonă a variat de la 96,9 la 98,0%.
Discuție
Dezvoltarea oxazolidinonelor a satisfăcut cu succes nevoile pentru o clasă de antimicrobiene care pot trata eficient cocci Gram-pozitivi problematici și rezistenți . Rezultatele acestui studiu stabilesc activitatea universală a linezolidului împotriva acestor specii Gram-pozitive izolate de la pacienți din națiuni din America Latină. Rapoartele publicate anterior prin investigații individuale au stabilit amploarea potenței linezolidului împotriva enterococilor, stafilococilor și streptococilor, activitatea variind într-un interval îngust de valori MIC (0,5 – 4 mg/ml) . Aceste rezultate citate au fost confirmate de diverse studii de supraveghere la nivel național și regional privind spectrul linezolidului, în general, folosind metode acceptabile de calitate de referință .
Modul unic de acțiune îndreptat împotriva sintezei proteice, în care oxazolidinona inhibă complexul de inițiere prin legarea la subunitatea ribozomală 50S, minimizează probabilitatea unor mutații selectate anterior și nu a fost observată nicio rezistență încrucișată cu alți agenți . Cu toate acestea, au apărut tulpini rezistente la linezolid în timpul chimioterapiei prelungite în timpul studiilor clinice, în special în rândul pacienților cu dispozitive permanente infectate . De la lansarea clinică a linezolidului, au fost publicate, de asemenea, două rapoarte care descriu Enterococcus spp. refractari la linezolid și un pacient care avea un S. aureus cu o CMI a linezolidului de > 32 mg/ml . Mecanismele de rezistență au fost studiate și aceste organisme conțin mutații ale genei ARNr 23S la G2447U și G2528U pentru mutanții derivați din laborator și la G2576U în rândul diferitelor cazuri clinice . Aceste evenimente mutaționale sunt rare, iar pacienții care primesc tratamente prelungite cu linezolid trebuie monitorizați îndeaproape pentru tulpini rezistente în evoluție; de fapt, CMI de linezolid a tulpinilor mutante poate crește doar până la 8 mg/ml (o diluție de un log2 peste punctul de ruptură sensibil), ceea ce necesită utilizarea unor proceduri și reactivi de testare a sensibilității de calitate. Evenimentele mutaționale de rezistență au fost observate mai devreme în cazul agenților patogeni Gram-pozitivi de la pacienții care au primit glicopeptide, combinații de streptograme , rifampicină, macrolide și alte clase . În plus, au apărut dovezi că contaminarea mediului cu enterococi rezistenți la linezolid sau quinupristin/dalfopristin poate compromite pacienții prin infecții nosocomiale, în cazul în care nu s-a putut determina nicio dovadă de expunere anterioară a pacienților la oxazolidinonă .
În prezent, în America Latină, activitatea și spectrul linezolidului au fost cele mai complete dintre agenții monitorizați, iar oxazolidinonele par a fi aplicabile la o gamă largă de terapii de infecție pentru cocci Gram-pozitivi multirezistenți. Această evaluare de bază ar trebui să servească drept referință pentru toate investigațiile ulterioare ale noilor agenți direcționați împotriva enterococilor, stafilococilor și streptococilor (streptogramine, oxazolidinone, fluorochinolone de generație ulterioară, noi glicopeptide). Indiferent de spectrul favorabil al linezolidului, trebuie efectuate teste de sensibilitate pentru a ghida terapia, iar tulpinile care au rezultate ale testelor cu interval de sensibilitate nesusceptibile trebuie transmise la laboratoarele de referință pentru confirmare și caracterizare genetică. Această practică prudentă pare a fi o necesitate pentru a preveni ca informațiile false de rezistență să aibă un impact negativ asupra utilizării agenților mai noi, cum ar fi cea descrisă pentru quinupristin/dalfopristin .
Recunoștințe
Coautorii doresc să mulțumească următoarelor persoane pentru asistența lor în pregătirea manuscrisului și executarea acestui studiu: K. Meyer, M. Adelman, G. Wilton și J. Schentag. Acest studiu a fost finanțat de un grant educațional/de cercetare de la Pharmacia & Upjohn.
1. Chen D.K., McGeer A., de Azavedo J.C., et al. Scăderea sensibilității Streptococcus pneumoniae la fluorochinolone în Canada. N Engl J Med 1999; 341:233-9.
2. Cormican M.G., Jones R.N. Rezistența emergentă la agenții antimicrobieni la bacteriile Gram-pozitive. Enterococi, stafilococi și streptococi nepneumocococici. Drugs 1996;51(Suppl 1):6-12.
3. Fridkin, S.K. Staphylococcus aureus intermediar și -rezistent la vancomicină: Ce trebuie să știe specialistul în boli infecțioase. Clin Infect Dis 2001;32:108-15.
4. Hiramatsu K., Aritaka N., Hanaki H., et al. Diseminarea în spitalele japoneze a tulpinilor de Staphylococcus aureus cu rezistență eterogenă la vancomicină. Lancet 1997;350:1670-3.
5. Klugman K.P., Feldman C. Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină și cefalosporină. Tratament emergent pentru o problemă emergentă. Drugs 1999; 58:1-4.
6. Moellering, R.C. Enterococi rezistenți la vancomicină. Clin Infect Dis 1998;26:1196-9.
7. Sader H.S., Jones R.N., Ballow C.H., et al. Antimicrobial susceptibility of quinupristin/dalfopristin tested against Gram-positive cocci from Latin America: Rezultate ale studiului de supraveghere globală SMART (GSMART). Br J Infect Dis 2001;5:21-31.
8. 9. Jones R.N., Hare R.S., Sabatell, F.J., și colab. Activitatea antimicrobiană in vitro pentru Gram-pozitivi a evernimicinei (SCH 27899), o oligozaharidă nouă, în comparație cu alte antimicrobiene: Un studiu internațional multicentric. J Antimicrob Chemother 2001;47:15-25.
9. Chow J.W., Donahedian S.M., Zervos M.J. Apariția unei rezistențe crescute la quinupristin/dalfopristin în timpul tratamentului pentru bacteriemia cu Enterococcus faecium. Clin Infect Dis 1997;24:90-1.
10. Cereda R.F., Sader H.S., Jones R.N., et al. Enterococcus faecalis rezistent la vancomicină și teicoplanină (fenotip Van A) izolat de la un pacient cu transplant de măduvă osoasă din Brazilia. Br J Infect Dis 2001;5:40-6.
11. Jones R.N. The emergent needs for basic research, education, and surveillance of antimicrobial resistance: Probleme cu care se confruntă raportul Grupului de lucru al Societății Americane de Microbiologie privind rezistența la antibiotice. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:153-61.
12. Brickner S.J., Hutchinson D.K., Barbachyn M.R., et al. Synthesis and antibacterial activity of U-100592 and U-100766, two oxazolidinone antibacterial agents for the potential treatment of multidrug-resistant Gram-positive bacterial infections. J Med Chem 1996;39:673-9.
13. Diekema D.J., Jones R.N. Oxazolidinone: O trecere în revistă. Drugs 2000;59:7-16.
14. Fines M., Leclercq R. Activitatea linezolidului împotriva cocoșilor gram-pozitivi care posedă gene ce conferă rezistență la inhibitorul de sinteză proteică. J Antimicrob Chemother 2000;45:797-802.
15. Rybak M.J., Cappelletty D.M., Moldovan T., et al. Activități comparative in vitro și efecte postantibiotice ale compușilor oxazolidinonici eperezolid (PNU-100592) și linezolid (PNU-100766) comparativ cu vancomicina împotriva Staphylococcus aureus, stafilococi coagulazo-negativi, Enterococcus faecalis și Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:721-4.
16. Shinabarger D. Mecanismul de acțiune al agenților antibacterieni oxazolidinonici. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8:1195-202.
17. Zurenko G.E., Yagi B.H., Schaadt R.D., et al. Activități in vitro ale U-100592 și U-100766, noi agenți antibacterieni oxazolidinonici. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:839-45.
18. Slee A.M., Wuonola M.A., McRipley R.J., et al. Oxazolidinone, o nouă clasă de agenți antibacterieni sintetici: Activitățile in vitro și in vivo ale DuP 105 și DuP 721. Antimicrob Agents Chemother 1987;31:1791-7.
19. Gemmell C.G. Susceptibilitatea unei varietăți de izolate clinice la linezolid: O comparație europeană între țări. J Antimicrob Chemother 2001;48:47-52.
20. Mouton J.W., Jansz A.R. The DUEL study: A multi-center in vitro evaluation of linezolid compared with other antibiotics in the Netherlands. Clin Microbiol Infect 2001;7:486-91.
21. Jones R.N., Ballow C.H., Biedenbach D.J., et al. Multi-laboratory assessment of the linezolid spectrum of activity using the Kirby-Bauer disk diffusion method: Raport al studiului Zyvox antimicrobial potency study (ZAPS) în Statele Unite. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40:59-66.
22. Comitetul național pentru standarde de laborator clinic. Standarde de performanță pentru testele de sensibilitate antimicrobiană pe disc: Ediția a șaptea: Standard aprobat M2-A7. Wayne, PA:NCCLS, 2000.
23. Comitetul național pentru standarde de laborator clinic. Metode pentru testele de sensibilitate antimicrobiană prin diluție pentru bacteriile care se dezvoltă aerobic. Document M7-A5. Comitetul național pentru standarde de laborator clinic, Wayne, PA:NCCLS, 2000.
24. Comitetul național pentru standarde de laborator clinic. Standard de performanță pentru testele de sensibilitate antimicrobiană. Document M100-S12. Wayne, PA:NCCLS, 2002.
25. Comitetul european pentru testarea sensibilității la antibiotice. EUCAST document definitiv E. Def 4.1: Linezolid breakpoints. Clin Microbiol Infect 2001;7:284.
26. Biedenbach D.J., Jones R.N. Criterii de interpretare a testului de difuzie pe disc și recomandări de control al calității pentru testarea linezolidului (U-100766) și eperezolidului (U-100592) cu reactivi preparați în comerț. J Clin Microbiol 1997;35:3198-3202.
27. Henwood C.J., Livermore D.M., Johnson A.P.,et al. Susceptibilitatea cocoșilor Gram-pozitivi din 24 de spitale din Marea Britanie la agenți antimicrobieni, inclusiv la linezolid. J Antimicrob Chemother 2000;46:931-40.
28. Zurenko G.E., Todd W.M., Hafkin B., et al. Dezvoltarea Enterococcus faecium rezistent la linezolid la doi pacienți din programul de utilizare din motive de compasiune tratați cu linezolid. În Program and Abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, Canada, 1999. Rezumat 848, p. 118. Societatea Americană de Microbiologie, Washington, D.C., 1999.
29. Gonzales R.D., Schreckenberger P.C., Graham M.B., et al. Infecții datorate Enterococcus faecium rezistent la vancomicină și rezistent la linezolid. Lancet 2001;357:1179.
30. Tsiodras S., Gold H.S., Sakoulas G., et al. Rezistența la linezolid într-un izolat clinic de Staphylococcus aureus. Lancet 2001;358:207-8.
31. Jones R.N., Della-Latta P., Lee L.V., Biedenbach D.J. Enterococcus faecium rezistent la Linezolid izolat de la un pacient fără expunere anterioară la o oxazolidinonă: Raport din cadrul programului de supraveghere antimicrobiană SENTRY. Diagn Microbiol Infect Dis 2002;42:137-9.
32. Willey B.M., Jones R.N., McGeer A., et al. Practical approach to the identification of clinically relevant Enterococcus species. Diagn Microbiol Infect Dis 1999;34:165-71.