Exelon

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Deși mecanismul precis de acțiune al rivastigminei este necunoscut, se crede că aceasta își exercită efectul terapeutic prin îmbunătățirea funcției colinergice. Acest lucru se realizează prin creșterea concentrației de acetilcolină prininhibarea reversibilă a hidrolizei acesteia de către colinesterază. Prin urmare, efectul rivastigminei se poate diminua pe măsură ce procesul bolii avansează și mai puțini neuroni colinergici rămân intacți din punct de vedere funcțional. Nu există dovezi că rivastigmina modificăcursul procesului de demență care stă la bază.

Farmacodinamică

După o doză de 6 mg de rivastigmină, activitatea anticolinesterazică este prezentă în lichidul cefalorahidian (LCR) timp de aproximativ 10 ore,cu o inhibiție maximă de aproximativ 60% la 5 ore după administrarea dozei.

Studiile in vitro și in vivo demonstrează că inhibarea colinesterazei de către rivastigmină nu este afectată de administrarea concomitentă de memantină, un antagonist al receptorilor N-metil-D-aspartat.

Farmacocinetică

Rivastigmina prezintă o farmacocinetică liniară până la 3 mg de două ori pe zi, dar este neliniară la doze mai mari. Dublarea dozei de la 3 mg la 6 mg de două ori pe zi duce la o creștere de 3 ori a ariei de sub curbă (ASC). Timpul de înjumătățire prin eliminare estede aproximativ 1,5 ore, cu cea mai mare parte a eliminării sub formă de metaboliți prin urină.

Absorbție

Rivastigmina este rapid și complet absorbită. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în aproximativ 1 oră. biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%. Administrarea EXELON cu alimente întârzie absorbția (Tmax)cu 90 de minute scade Cmax cu aproximativ 30% și crește ASC cu aproximativ 30%.

Distribuție

Rivastigmina este slab legată de proteinele plasmatice (aproximativ 40%) în intervalul terapeutic. Traversează cu ușurință bariera hemato-encefalică, atingând concentrațiile maxime în LCR în 1,4 până la 2,6 ore. Are un volum aparent de distribuție (VD)cuprins între 1,8 și 2,7 L/kg.

Metabolism

Rivastigmina este metabolizată rapid și extensiv, în principal prin hidroliză mediată de colinesterază la metabolitul decarbamilat. Pe baza dovezilor din studiile in vitro și la animale, principalele izozime ale citocromului P450 suntiminimal implicate în metabolismul rivastigminei. În concordanță cu aceste observații este constatarea că la om nu au fost observate interacțiuni medicamentoase legate de citocromul P450.

Eliminare

Calea principală de eliminare este prin rinichi. În urma administrării de 14C-rivastigmină la 6voluntari sănătoși, recuperarea totală a radioactivității pe parcursul a 120 de ore a fost de 97% în urină și 0,4% în fecale. În urină nu a fost detectat nici un medicament principal. Conjugatul sulfat al metabolitului decarbamilat este componenta majoră excretată în urină și reprezintă 40% din doză. Clearance-ul oral mediu al rivastigminei este de 1,8 ± 0,6 L/min după 6 mg de două ori pe zi.

Vârsta

În urma administrării unei doze orale unice de 2,5 mg la voluntari vârstnici (60 de ani și peste, n = 24) și la voluntari mai tineri (n = 24),clearance-ul oral mediu al rivastigminei a fost cu 30% mai mic la vârstnici (7 L/min) decât la subiecții tineri (10 L/min).

Genul și rasa

Analiza farmacocinetică de populație a rivastigminei orale a indicat că nici genul (n = 277 bărbați și 348 femei)și nici rasa (n = 575 caucazieni, 34 negri, 4 asiatici și 12 alții) nu au afectat clearance-ul medicamentului.

Greutatea corporală

La pacienții cu demență Alzheimer a fost observată o relație între expunerea medicamentului la starea de echilibru (rivastigmină și metabolitul NAP226-90) și greutatea corporală. Expunerea la rivastigmină este mai mare la subiecții cu greutate corporală mică. Comparativ cu un pacient cu o greutate corporală de 65 kg, concentrațiile de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o greutate corporală de 35 kg ar fi aproximativ duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate corporală de 100 kg concentrațiile ar fiaproximativ înjumătățite.

Insuficiență renală

În urma administrării unei doze unice de 3 mg, clearance-ul mediu oral al rivastigminei este cu 64% mai mic la pacienții cu insuficiență renală moderată (n = 8, GFR = 10 până la 50 ml/min) decât la subiecții sănătoși (n = 10, GFR mai mare sau egală cu 60 ml/min); CL/F=1,7 L/minși, respectiv, 4,8 L/min. La pacienții cu insuficiență renală severă (n = 8, GFR mai mică de 10 mL/min), limpezimea medie orală a rivastigminei este cu 43% mai mare decât la subiecții sănătoși (n = 10, GFR mai mare sau egală cu 60 mL/min); CL/F= 6,9 L/min și, respectiv, 4,8 L/min. Din motive neexplicabile, pacienții cu insuficiență renală severă au avut o limpezime a rivastigminei mai mare decât pacienții cu insuficiență moderată.

Insuficiență hepatică

După administrarea unei doze unice de 3 mg, limpezimea medie orală a rivastigminei a fost cu 60% mai mică la pacienții cu insuficiență hepatică (n = 10, dovedită prin biopsie) decât la subiecții sănătoși (n = 10). După administrarea mai multor doze orale de 6 mg de două ori pe zi, clearance-ul mediu al rivastigminei a fost cu 65% mai mic la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (n = 7, scor Child-Pugh 5 până la 6) și moderată (n = 3, scor Child-Pugh 7 până la 9)- la pacienții cu insuficiență hepatică (dovedită prin biopsie, ciroză hepatică) decât la subiecții sănătoși (n = 10).

Fumat

În urma administrării rivastigminei pe cale orală (până la 12 mg pe zi) cu utilizarea nicotinei, analiza farmacocinetică populațională a arătat o creștere a clearance-ului oral al rivastigminei cu 23% (n = 75 fumători și 549 nefumători).

Studii privind interacțiunile medicamentoase

Efectul rivastigminei asupra metabolismului altor medicamente

Rivastigmina este metabolizată în principal prin hidroliză de către esteraze. Metabolizarea minimă are loc prin intermediul izoenzimelor majore ale citocromului P450. Pe baza studiilor in vitro, nu sunt așteptate interacțiuni farmacocinetice medicamentoase cu medicamente metabolizate de următoarele sisteme izoenzimatice: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19,sau CYP2B6.

Nicio interacțiune farmacocinetică nu a fost observată între rivastigmina administrată pe cale orală și digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile efectuate la voluntari sănătoși. Creșterea timpului de protrombină indusă de warfarină nu este afectată deadministrarea rivastigminei.

Efectul altor medicamente asupra metabolismului rivastigminei

Nu este de așteptat ca medicamentele care induc sau inhibă metabolismul CYP450 să modifice metabolismul rivastigminei.

Analiza farmacocinetică de populație cu o bază de date de 625 de pacienți a arătat că farmacocinetica rivastigminei administrate pe cale orală nu a fost influențată de medicamente prescrise în mod obișnuit, cum ar fi antiacidele (n = 77), antihipertensivele (n = 72), beta-blocantele (n = 42), blocantele canalelor de calciu (n = 75), antidiabeticele (n = 21), AINS (n = 79), estrogenii (n = 70), analgezicele salicilate (n = 177), antianginoasele (n = 35) și antihistaminicele (n = 15).

Studii clinice

Boala Alzheimer ușoară până la moderată

Eficacitatea EXELON ca tratament pentru boala Alzheimer este demonstrată de rezultatele a 2 investigații clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo (Studiul 1 și Studiul 2) la pacienți cu boala Alzheimer. Vârsta medie a pacienților care au participat la studiileEXELON a fost de 73 de ani, cu un interval cuprins între 41 și 95 de ani. Aproximativ 59% dintre pacienți au fost femei și 41% bărbați.Distribuția rasială a fost de 87% caucazieni, 4% negri și alte rase 9%.

În fiecare studiu, eficacitatea EXELON a fost evaluată folosind o strategie dublă de evaluare a rezultatelor.

Capacitatea EXELON de a îmbunătăți performanța cognitivă a fost evaluată cu subscala cognitivă a Scalei de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog), un instrument cu mai mulți itemi care a fost validat pe scară largă în cohorte longitudinale de pacienți cu boala Alzheimer. ADAS-cog examinează aspecte selectate ale performanței cognitive, inclusiv elemente de memorie, orientare, atenție, raționament, limbaj și practică. Intervalul de scoruri ADAS-cog este de la 0 la 70, scorurile mai mari indicând o deteriorare cognitivă mai mare. Adulții vârstnici normali pot obține scoruri de 0 sau 1, dar nu este neobișnuit ca adulții care nu suferă de demență să obțină scoruri ușor mai mari.

Pacienții recrutați ca participanți la fiecare studiu au avut scoruri medii la ADAS-cog de aproximativ 23 de unități, cu un interval de la 1 la 61. Experiența dobândită în studiile longitudinale ale pacienților ambulatoriali cu boala Alzheimer ușoară până la moderată sugerează că aceștia câștigă între 6 și 12 unități pe an la ADAS-cog. Cu toate acestea, la pacienții cu boală foarte ușoară sau foarte avansată se observă grade mai mici de schimbare, deoarece ADAS-cog nu este sensibil în mod uniform la schimbări pe parcursul evoluției bolii. Rata anualizată a declinului la pacienții cu placebo care au participat la studiile EXELON a fost de aproximativ 3 până la 8 unități pe an.

Capacitatea EXELON de a produce un efect clinic general a fost evaluată cu ajutorul unui interviu al clinicianului bazat pe impresia de schimbare (CIBIC) care a necesitat utilizarea informațiilor despre îngrijitor, CIBIC-Plus. CIBIC-Plus nu este uninstrument unic și nu este un instrument standardizat precum ADAS-cog. Studiile clinice pentru medicamente experimentale au utilizat o varietate de formate CIBIC, fiecare diferit în ceea ce privește profunzimea și structura. Ca atare, rezultatele unui CIBIC-Plus reflectă experiența clinică a studiului sau a studiilor în care a fost utilizat și nu pot fi comparate direct cu rezultatele evaluărilor CIBIC-Plus din alte studii clinice. CIBIC-Plus utilizat în studiile EXELON a fost un instrument structurat bazat pe o evaluare cuprinzătoare, la momentul inițial și la momentele ulterioare, a 3 domenii: cogniția, comportamentul și funcționarea pacientului, inclusiv evaluarea activităților de viață zilnică. Reprezintă evaluarea unui clinician calificat care utilizează scale validate pe baza observației acestuia în cadrul unor interviuri realizate separat cu pacientul și cu îngrijitorul familiarizat cu comportamentul pacientului pe parcursul intervalului evaluat. CIBIC-Plus este evaluat sub forma unui rating categoric în 7 puncte, variind de la un scor de 1, care indică „ameliorare semnificativă”, la un scor de 4, care indică „nicio schimbare”, până la un scor de 7, care indică „înrăutățire semnificativă”. CIBIC-Plus nu a fost comparat în mod sistematic în mod direct cu evaluările care nu utilizează informații de la îngrijitori sau alte metode globale.

Studiu american de 26 de săptămâni cu EXELON în boala Alzheimer ușoară până la moderată (Studiu 1)

Într-un studiu cu o durată de 26 de săptămâni, 699 de pacienți au fost repartizați aleatoriu fie la un interval de doze de 1 mg până la 4 mg sau de 6 mg până la 12 mg deEXELON pe zi, fie la placebo, fiecare fiind administrat în doze divizate. Studiul de 26 de săptămâni a fost împărțit într-o fază de dozare forțată de 12 săptămâni și o fază de menținere de 14 săptămâni. Pacienții din brațele de tratament activ ale studiului au fost menținuți la cea mai mare doză tolerată în intervalul respectiv.

Figura 1 ilustrează evoluția în timp a modificării față de valoarea inițială a scorurilor ADAS-cog pentru toate cele 3 grupuri de doze pe parcursul celor 26 de săptămâni de studiu. La 26 de săptămâni de tratament, diferențele medii ale scorurilor de modificare ADAS-cog pentru pacienții tratați cu EXELON în comparație cu pacienții cu placebo au fost de 1,9 și 4,9 unități pentru tratamentul de la 1 mg la 4 mg și, respectiv, de la 6 mg la 12 mg. Ambele tratamente au fost superioare în mod semnificativ din punct de vedere statistic față de placebo, iar intervalul de la 6 mg la 12 mg pe zi a fost semnificativ superior celui de la 1 mg la 4 mg pe zi.

Figura 1: Evoluția în timp a modificării față de valoarea inițială a scorului ADAS-cog pentru pacienții care au finalizat 26 de săptămâni de tratament în cadrul studiului 1

Figura 2 ilustrează procentele cumulative de pacienți din fiecare dintre cele 3 grupuri de tratament care au atins cel puțin măsura de îmbunătățire a scorului ADAS-cog indicată pe axa x. Trei scoruri de schimbare, (reduceri de 7 puncte și de 4 puncte față de scorul inițial sau nicio schimbare a scorului) au fost identificate în scop ilustrativ, iar procentul de pacienți din fiecare grup care au obținut acest rezultat este prezentat în tabelul inserat.

Curbele demonstrează că atât pacienții cărora li s-a administrat EXELON, cât și cei cărora li s-a administrat placebo au o gamă largă de răspunsuri, dar că este mai probabil ca grupurileEXELON să prezinte îmbunătățiri mai mari. O curbă pentru un tratament eficient ar fi deplasatăla stânga curbei pentru placebo, în timp ce un tratament ineficient sau dăunător s-ar suprapune sau, respectiv, ar fi deplasatla dreapta curbei pentru placebo.

Figura 2: Procentul cumulat al pacienților care au finalizat 26 de săptămâni de tratament dublu-orb cu modificări specificate față de scorurile ADAS-cog de la momentul inițial. Procentajele de pacienți randomizați care au finalizat studiul au fost: Placebo 84%, 1 mg-4 mg 85% și 6 mg-12 mg 65%.

Figura 3 este o histogramă a distribuției de frecvență a scorurilor CIBIC-Plus obținute de pacienții repartizați la fiecare dintre cele 3 grupe de tratament care au finalizat 26 de săptămâni de tratament. Diferențele medii dintre EXELON și placebo pentru aceste grupuri de pacienți în ceea ce privește scorul mediu al modificării față de valoarea inițială au fost de 0,32 unități și 0,35 unități pentru 1 mg până la 4 mg și, respectiv, 6 mg până la 12 mg deEXELON. Ratingurile medii pentru grupurile de la 6 mg la 12 mg pe zi și de la 1 mg la 4 mg pe zi au fost semnificativ superioare din punct de vedere statistic față de placebo. Diferențele dintre grupurile 6 mg până la 12 mg pe zi și 1 mg până la 4 mg pe zi au fost semnificative din punct de vedere statistic.

Figura 3: Distribuția de frecvență a scorurilor CIBIC-Plus la săptămâna 26 în studiul 1

Studiu global de 26 de săptămâni în boala Alzheimer ușoară până la moderată (Studiul 2)

Într-un al doilea studiu cu durata de 26 de săptămâni, 725 de pacienți au fost randomizați fie la un interval de doze de 1 mg până la 4 mg sau de 6 mg până la 12 mg de EXELON pe zi, fie la placebo, fiecare fiind administrat în doze divizate. Studiul de 26 de săptămâni a fost împărțit într-o fază de titrare cu doze forțate de 12 săptămâni și o fază de menținere de 14 săptămâni. Pacienții din brațele de tratament activ ale studiului au fost menținuți la cea mai mare doză tolerată în intervalul respectiv.

Figura 4 ilustrează evoluția în timp a modificării față de valoarea inițială a scorurilor ADAS-cog pentru toate cele 3 grupuri de doze pe parcursul celor 26 de săptămâni ale studiului. La 26 de săptămâni de tratament, diferențele medii ale scorurilor de schimbare ADAS-cog pentru pacienții tratați cu EXELON în comparație cu pacienții cu placebo au fost de 0,2 și 2,6 unități pentru tratamentul de la 1 mg la 4 mg și, respectiv, de la 6 mg la 12 mgtratament. Grupul de la 6 mg la 12 mg pe zi a fost semnificativ din punct de vedere statistic superior față de placebo, precum și față de grupul de la 1 mg la 4 mg pe zi. Diferența dintre grupul de la 1 mg la 4 mg pe zi și placebo nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.

Figura 4: Evoluția în timp a modificării față de valoarea inițială a scorului ADAS-cog pentru pacienții care au finalizat 26 de săptămâni de tratament

Figura 5 ilustrează procentele cumulative de pacienți din fiecare dintre cele 3 grupuri de tratament care au atins cel puțin măsura de îmbunătățire a scorului ADAS-cog indicată pe axa x. Similar studiului de 26 de săptămâni din SUA, curbeledemonstrează că atât pacienții cărora li s-a repartizat EXELON, cât și cei cărora li s-a administrat placebo au o gamă largă de răspunsuri, dar că este mai probabil ca grupul EXELON de 6 mg până la 12 mg pe zi să prezinte îmbunătățiri mai mari.

Figura 5: Procentul cumulat al pacienților care au finalizat 26 de săptămâni de tratament dublu-orb cu modificări specificate față de scorurile ADAS-cog de la momentul inițial. Procentajele de pacienți randomizați care au finalizat studiul au fost următoarele: 1: Placebo 87%, 1 mg-4 mg 86% și 6 mg-12 mg 67%.

Figura 6 este o histogramă a distribuției de frecvență a scorurilor CIBIC-Plus obținute de pacienții repartizați la fiecare dintre cele 3 grupe de tratament care au finalizat 26 de săptămâni de tratament. Diferențele medii dintre EXELON și placebo pentru aceste grupuri de pacienți pentru scorul mediu al modificării față de valoarea inițială au fost de 0,14 unități și 0,41 unități pentru 1 mg până la 4 mg și, respectiv, 6 mg până la 12 mg deEXELON. Evaluările medii pentru grupul de la 6 mg la 12 mg pe zi au fost semnificativ statistic superioare față de placebo. Comparația evaluărilor medii pentru grupul de la 1 mg la 4 mg pe zi și grupul placebo nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.

Figura 6: Distribuția frecvenței scorurilor CIBIC-Plus la săptămâna 26 în studiul 2

U.S.U.A. Studiu cu doză fixă în boala Alzheimer ușoară până la moderată (Studiu 3)

În cadrul unui studiu cu o durată de 26 de săptămâni, 702 pacienți au fost randomizați la doze de 3 mg, 6 mg sau 9 mg pe zi de EXELON sau toplacebo, fiecare administrat în doze divizate. Designul studiului cu doză fixă, care a inclus o fază de titrare cu doză forțată de 12 săptămâniși o fază de menținere de 14 săptămâni, a condus la o rată mare de abandon în grupul cu 9 mg pe zi din cauza tolerabilității slabe. La 26săptămâni de tratament, au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește modificarea medie a ADAS-cog față de valoarea inițială pentru grupurile de 9 mg pe zi și 6 mg pe zi, comparativ cu placebo. Nu au fost observate diferențe semnificative între oricare dintre grupurile cu doze deEXELON și placebo pentru analiza ratingului mediu de schimbare CIBIC-Plus. Deși nu au fost observate diferențe semnificative între grupurile de tratament cu EXELON, a existat o tendință de superioritate numerică cu doze mai mari.

Demența ușoară până la moderată a bolii Parkinson

Studiu internațional de 24 de săptămâni (Studiul 4)

Eficacitatea EXELON ca tratament pentru demența asociată cu boala Parkinson este demonstrată de rezultatele unei investigații clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo la pacienții cu demență ușoară până la moderată, cu debut la cel puțin 2 ani după diagnosticul inițial de boală Parkinson idiopatică. Diagnosticul de boală Parkinson idiopatică s-a bazat pe criteriile clinice ale băncii de creiere a Societății pentru boala Parkinson din Regatul Unit (United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank). Diagnosticul de demență s-a bazat pe criteriile stipulate în categoria DSM-IV „Demență datorată unei alte afecțiuni medicale generale” (cod 294.1x), dar nu a fost necesar ca pacienții să aibă un model distinctiv de deficiențe cognitive ca parte a demenței. Cauzele alternative de demență au fost excluse prin anamneză clinică, examinare fizică și neurologică, imagistică cerebrală și teste de sânge relevante. Pacienții înrolați în studiu au avut un scor MMSE mai mare sau egal cu 10 și mai mic sau egal cu 24 la intrarea în studiu. Vârsta medie a pacienților care au participat la acest studiu a fost de 72,7 ani, cu un interval de 50-91 de ani. Aproximativ, 35,1% dintre pacienți au fost femei și 64,9% dintre pacienți au fost bărbați. Distribuția rasială a fost de 99,6% caucazieni și alte rase 0,4%.

Acest studiu a utilizat o strategie dublă de evaluare a rezultatelor pentru a evalua eficacitatea EXELON.

Capacitatea EXELON de a îmbunătăți performanța cognitivă a fost evaluată cu ajutorul ADAS-cog.

Capacitatea EXELON de a produce un efect clinic general a fost evaluată cu ajutorul Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change (ADCS-CGIC). ADCS-CGIC este o formă mai standardizată aCIBIC-Plus și este, de asemenea, notată ca o evaluare categorică în 7 puncte, variind de la un scor de 1, indicând „ameliorare marcată”, „la un scor de 4, indicând „nicio schimbare”, până la un scor de 7, indicând „înrăutățire marcată”.

În acest studiu, 541 de pacienți au fost repartizați aleatoriu la un interval de doze de 3 mg până la 12 mg de EXELON pe zi sau la placebo într-un raport de 2:1, administrat în doze divizate. Studiul de 24 de săptămâni a fost împărțit într-o fază de titrare de 16 săptămâni și o fază de menținere de 8 săptămâni. Pacienții din brațul de tratament activ al studiului au fost menținuți la cea mai mare doză tolerată în cadrul intervalului de doze specificat.

Figura 7 ilustrează evoluția în timp a modificării față de valoarea inițială a scorurilor ADAS-cog pentru ambele grupuri de tratament pe parcursul celor 24 de săptămâni de studiu. La 24 de săptămâni de tratament, diferența medie a scorurilor de schimbare ADAS-cog pentru pacienții tratați cu EXELON în comparație cu pacienții cu placebo a fost de 3,8 puncte. Această diferență de tratament a fost semnificativă din punct de vedere statistic în favoarea EXELON în comparație cu placebo.

Figura 7: Evoluția în timp a modificării față de valoarea inițială a scorului ADAS-cog pentru pacienții care au finalizat 24 de săptămâni de tratament în studiul 4

Figura 8 este o histogramă a distribuției scorurilor obținute de pacienți la ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change) la 24 de săptămâni. Diferența medie a scorurilor de schimbare între grupurileEXELON și placebo față de valoarea inițială a fost de 0,5 puncte. Această diferență a fost semnificativă din punct de vedere statistic în favoarea tratamentului cuEXELON.

Figura 8: Distribuția scorurilor ADCS-CGIC pentru pacienții care au finalizat 24 de săptămâni de tratament în studiul 4

Patients’ age, gender, or race did not predict clinical outcome of EXELON treatment.