Funcții noi ale prostanoizilor derivați din Macula Densa

Vezi articolul conex, pp. 1047-1054

Celele Macula Densa (MD) sunt celulele principale din rinichi, având funcții senzoriale și de reglementare cheie în menținerea fluidelor corporale, a homeostaziei electrolitice și a tensiunii arteriale. Celulele MD sunt poziționate strategic în nefronul distal, la intrarea în glomerul ca și componentă tubulară a aparatului juxtaglomerular (JGA), un sit anatomic renal important care controlează hemodinamica renală, filtrarea glomerulară și eliberarea de renină (activarea sistemului renină-angiotensină). În ciuda importanței lor, celulele MD au fost un tip de celule renale misterioase, în principal pentru că numărul lor scăzut (doar ≈20 de celule pe nefron) și inaccesibilitatea relativă le fac dificil de studiat. Prin urmare, cunoștințele noastre despre MD sunt limitate la funcțiile tradiționale ale acestor celule: detectarea variațiilor din micro-mediul fluidului tubular distal (sare tubulară, metaboliți și flux) și generarea și eliberarea de mediatori paracrini pentru interacțiunea încrucișată tubulovasculară care controlează vasoconstricția arteriolelor aferente (feedback tubuloglomerular) și secreția de renină.1-4 Sensibilizarea tubulară la sare de către MD implică transportul apical de NaCl prin intermediul cotransportatorului Na:2Cl:K sensibil la furosemid (NKCC2), care este principalul mecanism de intrare a NaCl în aceste celule. De fapt, o caracteristică clasică a eliberării de renină mediată de MD este stimularea eficientă a acesteia de către furosemid sau alte diuretice de buclă.1,2 Elementele din aval ale semnalizării eliberării de renină mediată de MD includ activarea indusă de sarea tubulară joasă și mediată de NKCC2 a p38, kinaza 1/2 reglată extracelular, proteinele kinazice activate de mitogene, ciclooxigenaza-2 (COX-2), sinteza microsomală a prostaglandinei E, precum și sinteza și eliberarea de prostaglandină E2 (PGE2) de către aceste celule.5 PGE2 este mediatorul clasic paracrin al eliberării de renină mediată de MD, acționând în principal pe subtipul de receptori EP4 al receptorilor de PGE2 de pe celulele reninei juxtaglomerulare (figura).2

Celula parteneră MD cea mai importantă și imediată din JGA, celula juxtaglomerulară producătoare de renină, a primit o atenție considerabilă în ultimii ani. O varietate de stimuli de stres care amenință homeostazia fluidelor corporale și a electroliților cresc renina circulantă și activează sistemul renină-angiotensină, una dintre primele linii ale mecanismelor de apărare sistemică, prin creșterea numărului de celule juxtaglomerulare care exprimă și eliberează renină în partea terminală a arteriolei aferente (JGA). Conform paradigmei predominante a fiziologiei renale, recrutarea celulelor juxtaglomerulare implică dediferențierea și reexprimarea reninei în celulele musculare netede vasculare ale arteriolei aferente care aparțin liniei celulare a reninei6,7. Cu toate acestea, această paradigmă clasică de recrutare a celulelor juxtaglomerulare a fost contestată recent prin demonstrarea faptului că celulele stem mezenchimale CD44+ asemănătoare celulelor stem mezenchimale existente în rinichiul adult sunt recrutate în zona juxtaglomerulară și se diferențiază în celule cu renină ca răspuns la pierderea de lichid corporal și de sare.8 Un alt studiu a arătat că celulele din linia reninei sunt progenitoare ale podocitelor și ale celulelor epiteliale parietale în boala glomerulară și pot îmbunătăți regenerarea glomerulară.9 Aceste studii au deschis o nouă eră în cercetarea celulelor reninei și au stabilit noi legături între celulele stem/progenitoare renale, fiziologia renală și bolile renale care implică celula renină. Una dintre numeroasele întrebări interesante care decurg din aceste studii este ce controlează recrutarea celulelor stem renale în JGA?

În acest număr, Yang et al10 raportează noul lor studiu care a abordat această întrebare. Ca o extensie logică a lucrării lor recente menționate mai sus (despre recrutarea celulelor mezenchimale CD44+ în JGA8), același grup de cercetători a emis ipoteza că privarea cronică de sodiu stimulează activarea, migrarea și diferențierea celulelor reninice renale CD44+ renale în celule reninice juxtaglomerulare prin intermediul PGE2 derivată din MD. În primul rând, aceștia au aplicat o abordare in vitro și au cocultivat celule CD44+ izolate cu o linie celulară MD. Scăderea conținutului de NaCl din mediul de cultură a indus producția de PGE2 de către celulele MD și migrația celulelor CD44+, al căror efect a fost inhibat de blocarea farmacologică a COX-2 sau a receptorului EP4.10 De asemenea, adăugarea de PGE2 la celulele CD44+ a crescut migrația celulară și a indus expresia reninei prin intermediul receptorului EP4.10 În al doilea rând, cercetătorii au utilizat un model experimental in vivo și au constatat că recrutarea celulelor renale CD44+ în JGA, care a fost activată de restricția de sodiu din alimentație și de tratamentul cu furosemid, a fost atenuată la șoarecii de tip sălbatic prin tratamentul cu inhibitorul COX-2 rofecoxib și prin deficiența receptorului EP4.10 În ansamblu, acest studiu oferă noi perspective asupra mecanismului important din punct de vedere fiziologic și patologic al recrutării celulelor juxtaglomerulare și identifică noi actori-cheie în acest proces: Controlul MD al unei axe de semnalizare PGE2/EP4 și celulele stem mezenchimale renale CD44+ asemănătoare celulelor stem mezenchimale ca efectori. Trebuie remarcat faptul că, deși datele celulare in vitro sugerează cu tărie rolul celulelor MD, specificitatea celulelor MD și originea PGE2 nu au fost demonstrate fără echivoc în prezentele studii in vivo. Experimentele viitoare trebuie să clarifice în continuare rolul prostanoizilor derivați de MD și probabil al altor factori în recrutarea celulelor juxtaglomerulare juxtaglomerulare mediate de celulele stem renale in vivo. Cu toate acestea, descoperirile prezente ale lui Yang et al10 vor avansa semnificativ în domeniul fiziologiei renale și al celulelor stem renale.

Pentru că importanța PGE2 derivată din MD în eliberarea de renină este bine stabilită, este perfect logic ca MD, prin intermediul semnalizării PGE2/EP4 către celulele stem renale, să controleze, de asemenea, recrutarea celulelor juxtaglomerulare. Localizarea anatomică strategică a plăcii mici de celule MD la intrarea vasculară a glomerulului și expresia specifică MD a COX-2 și a prostaglandinei E-sintetazei microsomale care oferă o sursă punctuală de PGE2 sunt în concordanță cu dezvoltarea unui gradient de doză de PGE2 în cortexul renal care activează și direcționează migrația celulelor stem renale spre epicentrul JGA. Constatările mai multor studii anterioare susțin această nouă funcție a prostanoizilor derivați din MD care acționează asupra celulelor stem. De exemplu, acțiunea paracrină a PGE2 prin intermediul receptorului EP4 asupra celulei țintă este un mecanism bine stabilit pentru traficul de celule stem și progenitoare în multe țesuturi.11 De asemenea, se știe că COX-2 și produsele sale sunt factori importanți în nefrogeneza embrionară. S-a demonstrat că blocarea genetică parțială sau inhibitorii chimici ai COX-2 inhibă glomerulogeneza.12 Se anticipează că studiile viitoare vor face mai multă lumină asupra acestor funcții nou apărute ale misterioaselor celule MD.