Havrix

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Virusul hepatitei A aparține familiei picornavirusurilor.Este unul dintre mai multe virusuri hepatitice care provoacă o boală sistemică cu patologie la nivelul ficatului.

Perioada de incubație pentru hepatita A este în medie de 28 de zile (interval: 15-50 de zile).1 Evoluția infecției cu hepatita A este extrem de variabilă, variind de la infecție asimptomatică la hepatită icterică și deces.

Prezența anticorpilor anti-VHA conferă protecțieîmpotriva infecției cu hepatita A. Cu toate acestea, cel mai mic titru necesar pentru a conferiprotecție nu a fost determinat.

Studii clinice

Studii de eficacitate pediatrică

Eficacitatea protectoare cu HAVRIX a fost demonstrată într-un studiu dublu-orb, randomizat și controlat la școlarii (cu vârsta cuprinsă între 1 și 16 ani) din Thailanda care prezentau un risc ridicat de infecție cu HAV. Un total de 40.119copii au fost randomizați pentru a fi vaccinați fie cu HAVRIX 360 EL.U., fie cuENGERIX-B 10 mcg la 0, 1 și 12 luni. Dintre aceștia, 19.037 de copii au primit 2 doze de HAVRIX (0 și 1 lună) și 19.120 de copii au primit 2 doze de vaccin de control, ENGERIX-B (0 și 1 lună). Un total de 38.157 de copii au intrat sub supraveghere în ziua 138 și au fost observați timp de încă 8 luni. Utilizând criteriul final definit deprotocol ( ≥ 2 zile de absență de la școală, nivel ALT > 45U/mL și un rezultat pozitiv la testul HAVAB-M), în grupul de control au apărut 32 de cazuri de hepatită A clinică. În grupul HAVRIX, au fost identificate 2 cazuri. Aceste 2 cazuri au fost ușoare în ceea ce privește atât indicii biochimici, cât și clinici ai bolii hepatitei A. Astfel, rata de eficacitate calculată pentruprevenirea hepatitei clinice A a fost de 94% (Interval de încredere 95% : 74,98).

În investigațiile focarelor apărute în cadrul studiului, au apărut 26cazuri clinice de hepatită A (dintr-un total de 34 apărute în cadrul studiului). Niciun caz nu a apărut la persoanele vaccinate care au primit HAVRIX.

Utilizând analize virologice și serologice suplimentarepost hoc, eficacitatea HAVRIX a fost confirmată. Este posibil să fi apărut până la 3 cazuri suplimentare de boală clinică ușoară la persoanele vaccinate. Folosind testele disponibile,aceste boli nu au putut fi nici dovedite, nici infirmate că au fost cauzate deHAV. Incluzându-i pe aceștia ca fiind cazuri, rata de eficacitate calculată pentru prevenirea hepatitei clinice A ar fi de 84% (95% CI: 60, 94).

Imunogenitate la copii și adolescenți

Răspunsul imunitar la HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL la vârsta cuprinsă între 11 și 25 de luni (Studiul HAV 210)

În acest studiu prospectiv, deschis, multicentric, 1.084 de copii au primit vaccinul studiat în unul din cele 5 grupuri:

1. Copii cu vârsta cuprinsă între 11 și 13 luni care au primit HAVRIX după un program de 0 și 6 luni;
2. Copii cu vârsta cuprinsă între 15 și 18 luni care au primit HAVRIX după un program de 0 și 6 luni;
3. Copii cu vârsta cuprinsă între 15 și 18 luni care au primit HAVRIX în coadministrare cu INFANRIX și vaccin conjugat împotriva Haemophilus b (Hib) (nu mai este autorizat în SUA) în luna 0 și HAVRIX în luna 6;
4. Copii cu vârsta cuprinsă între 15 și 18 luni care au primit INFANRIX coadministrat cu vaccinul conjugat anti-Hib în luna 0 și HAVRIX în lunile 1 și 7;
5. Copiii cu vârsta cuprinsă între 23 și 25 de luni care au primit HAVRIX pe un program de 0 și 6 luni.

Printre subiecții din toate grupurile, 52% au fost de sex masculin; 61% dintre subiecți au fost albi, 9% au fost de culoare, 3% au fost asiatici și 27% au fost din alte grupuri rasiale/etnice. Răspunsurile la vaccinul cu anticorpi antihepatită A și GMT,calculate pe respondenți pentru grupurile 1, 2 și 5 sunt prezentate în tabelul 2. Ratele de răspuns la vaccin au fost similare între cele 3 grupe de vârstă care au primitHAVRIX. One month after the second dose of HAVRIX, the GMT in each of theyounger age groups (11 to 13 and 15 to 18 months of age) was shown to besimilar to that achieved in the 23 to 25 months of age group.

Table 2: Anti-Hepatitis A Immune Response Following 2Doses of HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL Administered 6 Months Apart in Children Giventhe First Dose of HAVRIX at 11 to 13 Months of Age, 15 to 18 Months of Age, or23 to 25 Months of Age

Age group	N	Vaccine Response		GMT (mIU/mL)
		%	95% CI
11-13 months (Group 1)	218	99	97, 100	1,461a
15-18 months (Group 2)	200	100	98, 100	1,635a
23-25 months (Group 5)	211	100	98, 100	1,911
Vaccine response = Seroconversion (anti-HAV ≥ 15mlU/mL ) in children initiallyseronegative or at least the maintenance of the pre-vaccination anti-HAVconcentration in initially seropositive children. CI = Confidence Interval; GMT = Geometric mean antibody titer. a Calculated on vaccine responders one month post-dose 2. GMTs inchildren 11 to 13 months of age and 15 to 18 months of age were non-inferior (similar) to the GMT in children 23 to 25 months of age (i.e., the lower limitof the two-sided 95% CI on the GMT ratio for Group 1/Group 5 and for Group2/Group 5 were both ≥ 0.5).

În 3 studii clinice suplimentare (HAV 232, HAV 220 șiHAV 231), copiii au primit fie 2 doze de HAVRIX singur, fie prima doză deHAVRIX administrată concomitent cu alte vaccinuri recomandate de rutină cu autorizație din SUA, urmată de o a doua doză de HAVRIX. După a doua doză de HAVRIX,nu a existat nicio dovadă de interferență cu răspunsul anti-HAV la copiii care au primit vaccinuri administrate concomitent în comparație cu cei care au primit HAVRIX singur.

Răspunsul imun la HAVRIX 360 EL.U. în rândul indivizilor cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani

În 6 studii clinice, 762 de subiecți cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani au primit 2 doze de HAVRIX (360 EL.U.) administrate la interval de 1 lună (GMT a variat de la 197la 660 mIU/mL). Nouăzeci și nouă la sută dintre subiecți s-au seroconvertit după 2doze. Atunci când o a treia doză de HAVRIX 360 EL.U. a fost administrată la 6 lunidupă doza inițială, toți subiecții au fost seropozitivi (anti-HAV ≥ 20mIU/mL) la 1 lună după a treia doză, cu GMT-uri care au crescut la un interval de 3,388la 4,643 mIU/mL. În 1 studiu în care copiii au fost urmăriți timp de încă 6 luni, toți subiecții au rămas seropozitivi.

Răspunsul imun la HAVRIX 720 EL.U./0,5 mL în rândul persoanelor cu vârsta cuprinsă între 2 și 19 ani

În 4 studii clinice, 314 copii și adolescențicu vârste cuprinse între 2 și 19 ani au fost imunizați cu 2 doze de HAVRIX 720EL.U./0,5 mL administrate la interval de 6 luni. La o lună după prima doză,seroconversia (anti-HAV ≥ 20 mIU/mL ) a variat de la 96,8% la 100%, cu GMT-uri de la 194 mIU/mL la 305 mIU/mL. În studiile în care serurile au fost obținute la 2 săptămâni după doza inițială, seroconversia a variat de la 91,6% la 96,1%. La o lună după administrarea dozei de rapel în luna 6, toți subiecții au fost seropozitivi, cu GMT-uri cuprinse între 2 495 mIU/mL și 3 644 mIU/mL.

Într-un studiu suplimentar în care doza de rapel a fost amânată până la 1 an de la doza inițială, 95,2% dintre subiecți au fost seropozitivi chiar înainte de administrarea dozei de rapel. O lună mai târziu,toți subiecții au fost seropozitivi, cu un GMT de 2.657 mIU/mL.

Imunogenitate la adulți

Peste 400 de adulți sănătoși cu vârsta cuprinsă între 18 și 50 de ani în 3 studii clinice au primit o singură doză de 1440 U.E.L. de HAVRIX. Toți subiecțiiau fost seronegativi pentru anticorpii împotriva hepatitei A la momentul inițial. Anticorpii umorali specifici împotriva HAV au fost obținuți la mai mult de 96% dintre subiecți atunci când au fost măsurați la 1 lună după vaccinare. Până în ziua 15, 80% până la 98% dintre cei vaccinați erau deja seroconvertiți(anti-HAV ≥ 20 mIU/mL ).GMT-urile seroconvertiților au variat de la 264 la 339 mIU/mL în ziua 15 și au crescut la un interval de 335 la 637 mIU/mL la 1 lună după vaccinare.

GMT-urile obținute în urma unei singure doze de HAVRIX sunt de cel puțin câteva ori mai mari decât cele așteptate în urma primirii de imunoglobulină.

Într-un studiu clinic care a utilizat 2.5 până la de 5 ori mai mare decât doza standard de imunoglobulină (doza standard = 0,02 până la 0,06 ml/kg), GMT larecipienți a fost de 146 mIU/mL la 5 zile după administrare, 77 mIU/mL în luna 1,și 63 mIU/mL în luna 2.

În 2 studii clinice în care a fost administrată o doză de rapel de 1440EL.U. la 6 luni de la doza inițială, 100% dintre vaccinați (n = 269) au fost seropozitivi la 1 lună după doza de rapel, cu GMT variind de la3,318 mIU/mL la 5,925 mIU/mL. Titrii obținuți în urma acestei doze suplimentare se apropie de cei observați la câțiva ani după infecția naturală.

Într-un subgrup de vaccinați (n = 89), o singură doză deHAVRIX 1440 EL.U. a provocat anticorpi de neutralizare specifici anti-VHA la mai mult de 94% dintre vaccinați atunci când a fost măsurată la 1 lună după vaccinare. Acești anticorpi neutralizanți au persistat până în luna 6. O sută la sută dintre vaccinați au avut anticorpi neutralizanți atunci când au fost măsurați la 1 lună după o doză de rapel administrată la luna 6.

Imunogenitatea HAVRIX a fost studiată la subiecți cuboală hepatică cronică de diferite etiologii. 189 adulți sănătoși și 220 de adulți cu hepatită cronică B (n = 46), hepatită cronică C (n = 104) sauboală hepatică cronică moderată de altă etiologie (n = 70) au fost vaccinați cuHAVRIX 1440 U.E. după un program de 0 și 6 luni. Ultimul grup a fost alcătuit din ciroză alcoolică (n = 17), hepatită autoimună (n = 10), hepatită cronică/ciroză criptogenă (n = 9), hemocromatoză (n = 2), ciroză biliară primară (n = 15), colangită sclerozantă primară (n = 4) și nespecificată (n = 13). La fiecare punct de timp, media geometrică a titlurilor de anticorpi (GMTs)a fost mai mică pentru subiecții cu boli hepatice cronice decât pentru subiecții sănătoși. în luna 7, GMTs a variat de la 478 mIU/mL (hepatita cronică C) la 1.245mIU/mL (sănătoși). La o lună după prima doză, ratele de seroconversie inadultăți cu boli hepatice cronice au fost mai mici decât la adulții sănătoși. Cu toate acestea, la 1 lună după doza de rapel din luna 6, ratele de seroconversie au fost similare în toate grupurile; ratele au variat de la 94,7% la 98,1%. Relevanța acestor date pentru durata protecției oferite de HAVRIX este necunoscută.

La subiecții cu afecțiuni hepatice cronice, reacțiile locale la locul injecției cu HAVRIX au fost similare în toate cele 4 grupuri și nu au fost raportate evenimente adverse grave atribuite vaccinului la subiecții cu afecțiuni hepatice cronice.

Durata imunității

Durata imunității în urma unui program complet deimunizare cu HAVRIX nu a fost stabilită.

Răspunsul imunitar la vaccinurile administrate concomitent

În 3 studii clinice HAVRIX a fost administrat concomitent cu alte vaccinuri recomandate de rutină în SUA: Studiul HAV232: Vaccinul adsorbit împotriva difteriei și a toxoidelor tetanice și a tusei convulsive celulare (INFANRIX, DTaP) și vaccinul conjugat împotriva Haemophilus b (Hib) (conjugat cu toxoidul tetanic) (produs de sanofi pasteur SA); Studiul HAV 220: Vaccin pneumococic7-valent conjugat (PCV-7) (fabricat de Pfizer) și Studiul HAV 231:Vaccinurile ROR și varicelă.

Administrarea concomitentă cu vaccinul conjugat DTaP și Hib (Studiul HAV 232)

În acest studiu multicentric din SUA, 468 de subiecți, copii cu vârsta de 15luni, au fost randomizați să primească: Grupul 1) HAVRIX coadministrat cuINFANRIX și vaccin conjugat Hib (n = 127); Grupul 2) INFANRIX și vaccin conjugat Hib singuri, urmat de o primă doză de HAVRIX o lună mai târziu (n = 132); sau Grupul 3) HAVRIX singur (n = 135). Toți subiecții au primit o a doua doză de HAVRIX singur la 6 până la 9 luni de la prima doză. În rândul subiecților din toate grupurile combinate, 53% erau de sex masculin; 64% dintre subiecți erau albi, 12% erau de culoare, 6% erau hispanici și 18% erau din alte grupuri rasiale/etnice.

Nu a existat nicio dovadă a unui răspuns redus al anticorpilor la toxoizii difterici și tetanici (procentul de subiecți cu niveluri de anticorpi ≥ 0,1mIU/mL la fiecare antigen), la antigenele pertussis (procentul de subiecți cu răspuns eronat, concentrații de anticorpi ≥ 5 EL.U./mL la subiecții seronegativi sau o concentrație de anticorpi post-vaccinare ≥ 2 ori mai mare decât concentrația de anticorpi dinainte de vaccinare la subiecții seropozitivi și GMT) sau Hib (procentulde subiecți cu niveluri de anticorpi ≥ 1 mcg/mL la poliribosil-ribitolfosfat, PRP) atunci când HAVRIX a fost administrat concomitent cu INFANRIX și vaccinul conjugatHib (grupul 1) în raport cu INFANRIX și vaccinul conjugat Hib administrate împreună (grupul 2).

Administrarea concomitentă cu vaccinul pneumococic 7-Valent Conjugat (Studiul HAV 220)

În acest studiu multicentric din SUA, 433 de copii cu vârsta de 15 luni au fost randomizați să primească: Grupul 1) HAVRIX coadministrat cu vaccinul PCV-7 (n = 137); Grupul 2) HAVRIX administrat singur (n = 147); sau Grupul 3)Vaccinul PCV-7 administrat singur (n = 149) urmat de o primă doză de HAVRIXo lună mai târziu. Toți subiecții au primit o a doua doză de HAVRIX la 6 până la 9 lunidupă prima doză. În rândul subiecților din toate grupurile combinate, 53% erau de sex feminin;61% dintre subiecți erau de culoare albă, 16% erau hispanici, 15% erau de culoare și 8% erau din alte grupuri rasiale/etnice.

Nu a existat nicio dovadă a unui răspuns redus al anticorpilor laPCV-7 (GMC la fiecare serotip) atunci când HAVRIX a fost administrat concomitent cu vaccinulPCV-7 (Grupul 1) în raport cu PCV- 7 administrat singur (Grupul 3).

Administrarea concomitentă cu vaccinurile ROR și varicelă (Studiul HAV 231)

Într-un studiu multicentric din SUA, nu a existat nicio dovadă de interferență în răspunsul imunitar la vaccinurile ROR și varicelă (procentul de subiecți cu niveluri pre-specificate de seroconversie/serorespuns) administrate la vârsta de 15 luni concomitent cu HAVRIX în raport cu răspunsul atunci când vaccinurile ROR și varicelă sunt administrate fără HAVRIX.