Hipofosfatemia

Hipofosfatemia este definită ca un nivel de fosfat seric mai mic de 2,5 mg/dL (0,8 mmol/L) la adulți. Nivelul normal al fosfatului seric la nou-născuți și copii este considerabil mai mare, de până la 7 mg/dL pentru sugari.

Phosfatul este esențial pentru o gamă remarcabil de largă de procese celulare. Este una dintre componentele majore ale scheletului, asigurând rezistența minerală a oaselor. Fosfatul este o componentă integrală a acizilor nucleici care alcătuiesc ADN și ARN. Legăturile de fosfat ale trifosfatului de adenozină (ATP) transportă energia necesară pentru toate funcțiile celulare. De asemenea, funcționează ca tampon în oase, ser și urină.

Adaosul și eliminarea grupărilor fosfat la enzime și proteine sunt mecanisme comune de reglare a activității acestora. Având în vedere amploarea influenței acestui mineral, faptul că homeostazia fosfatului este un proces foarte bine reglementat nu este surprinzător.

Fosfatul în organism

Principalul fosfat total al organismului rezidă în os, ca parte a matricei extracelulare mineralizate. Acest fond de fosfat este accesibil, deși într-un mod oarecum limitat. Aproximativ 300 mg de fosfat pe zi intră și iese din țesutul osos. Pierderile excesive sau eșecul de a adăuga fosfat în os duce la osteomalacie.

Fosfatul este un anion predominant intracelular cu o concentrație de aproximativ 100 mmol/L, deși determinarea concentrației intracelulare precise a fost dificilă. Cea mai mare parte a fosfatului intracelular este fie complexat, fie legat de proteine și lipide. Ca răspuns la kinaze și fosfataze, acești ioni de fosfat se atașează și se detașează de diferite molecule, formând un grup în continuă schimbare. Fosfatul intracelular este esențial pentru majoritatea, dacă nu pentru toate procesele celulare; cu toate acestea, deoarece concentrația intracelulară de fosfat este mai mare decât concentrația extracelulară, intrarea fosfatului în celule necesită un proces de transport facilitat.

Au fost identificate mai multe proteine de transport cuplate cu sodiu care permit absorbția intracelulară a fosfatului profitând de gradientul abrupt de sodiu de la extracelular la intracelular. Cotransportatorii de fosfat de sodiu de tip 1 sunt exprimați predominant în celulele renale, pe membranele apicale ale celulelor tubulare proximale și, posibil, ale celulelor tubulare distale. Aceștia sunt capabili să transporte ioni organici și să stimuleze conductanța clorurii, pe lângă fosfat. Rolul lor în homeostazia fosfatului nu este clar. Alte locuri de exprimare includ ficatul și creierul.

Cotransportatorii de fosfat de sodiu de tip 2 sunt exprimați în rinichi, oase și intestine. În celulele epiteliale, acești transportatori sunt responsabili de transportul transepitelial, adică de absorbția fosfatului din intestin și de reabsorbția fosfatului din lichidul tubular renal. Transportatorii de tip 2a sunt exprimați în membranele apicale ale tubulilor proximali renali, sunt foarte specifici pentru fosfat și sunt reglați de mai mulți mediatori fiziologici ai homeostaziei fosfatului, cum ar fi hormonul paratiroidian (PTH), dopamina, vitamina D și fosfatul alimentar. În prezent, acești transportatori sunt considerați (predominant pe baza studiilor pe animale) ca fiind cei mai importanți pentru menținerea homeostaziei renale a fosfatului. Expresia sau funcția defectuoasă a acestor transportatori este asociată cu nefrolitiaza.

Transportatorii de tip 2b sunt foarte asemănători, dar nu identici, cu transportatorii de tip 2a. Aceștia sunt exprimați în intestinul subțire și sunt intensificați în condiții de privare de fosfat alimentar și de vitamina D.

Transportatorii de tip 2c, descriși inițial ca transportatori de fosfat legați de creștere, sunt un al treilea membru al familiei de cotransportatori de fosfat de sodiu de tip 2. Aceștia sunt exprimați exclusiv pe segmentul S1 al tubului proximal și, împreună cu transportatorii de tip 2a, sunt esențiali pentru homeostazia normală a fosfatului. La fel ca și transportatorii de tip 2a, transportatorii de tip 2c sunt, de asemenea, reglați de dietă și PTH. Pierderea funcției de tip 2c duce la rahitism hipofosfatemic ereditar cu hipercalciurie la om, ceea ce sugerează că acești transportatori pot juca de fapt un rol semnificativ mai important în reglarea homeostaziei fosfatului la om decât la rozătoare.

Transportatorii de tip 3 (Pit1 și Pit2) au fost inițial identificați ca proteine de transport virale. Aproape toate celulele exprimă cotransportori de fosfat de sodiu de tip 3; prin urmare, s-a presupus că acești transportatori joacă un rol de menajer în asigurarea unui nivel adecvat de fosfat pentru toate celulele. Cu toate acestea, studii recente indică un rol mai specific pentru Pit1 și Pit2, deoarece Pit1 a fost implicat în dezvoltarea calcificărilor vasculare, iar anomaliile din Pit2 sunt asociate cu dezvoltarea calcificărilor plexului coroidian. Factorii care reglează activitatea acestor proteine transportoare nu sunt complet înțeleși. Dovezile sugerează, totuși, că acești transportatori participă, de asemenea, la reglarea transportului transepitelial renal și intestinal și la reglarea mineralizării osoase.

Phosfatul circulant există fie ca specie hidrogenată univalentă, fie ca specie hidrogenată divalentă. Deoarece constanta de ionizare a acidului (pK) a fosfatului este de 6,8, la pH-ul seric ambiental normal de 7,4, specia divalentă este de 4 ori mai răspândită decât specia monovalentă. Concentrația serică de fosfat variază în funcție de vârstă, momentul zilei, starea de post și anotimp. Concentrația de fosfat seric este mai mare la copii decât la adulți; intervalul de referință este de 4-7 mg/dL la copii, comparativ cu 3-4,5 mg/dL la adulți. Există o variație diurnă, cu cel mai ridicat nivel de fosfat care apare în apropierea prânzului.

Concentrația fosfatului seric este reglată de dietă, hormoni și factori fizici, cum ar fi pH-ul, așa cum se discută în secțiunea următoare. În mod important, deoarece fosfatul intră și iese din celule sub mai multe influențe, este posibil ca concentrația serică de fosfat să nu reflecte adevăratele rezerve de fosfat. Adesea, persoanele cu alcoolism care au depozite de fosfat sever deficitare se pot prezenta pentru tratament medical cu o concentrație normală de fosfat seric. Abia după realimentarea cu alimente, nivelurile serice de fosfat vor scădea, adesea scăzând brusc până la niveluri periculos de scăzute.

Homeostazia fosfatului

Fosfatul este abundent în alimentație. O dietă normală furnizează aproximativ 1000-2000 mg de fosfat, din care două treimi sunt absorbite, predominant în partea proximală a intestinului subțire. Absorbția fosfatului poate fi crescută prin creșterea aportului de vitamina D și prin ingerarea unei diete foarte sărace în fosfați. În aceste condiții, intestinul crește expresia transportatorilor de fosfat cuplați cu sodiu pentru a spori absorbția de fosfat.

Reglarea transportului intestinal de fosfat în general este slab înțeleasă. Deși studiile au sugerat că majoritatea absorbției de fosfat din intestinul subțire se realizează prin căi independente de sodiu, nereglementate, investigațiile ulterioare au sugerat că mecanismele reglementate, dependente de sodiu, pot juca un rol mai important în manipularea globală a fosfatului intestinal decât s-a apreciat anterior. Mai mult, este posibil ca celulele intestinale să aibă un rol în manipularea renală a fosfatului prin elaborarea de substanțe fosfaturice circulante ca răspuns la detectarea unei sarcini de fosfat. Studii recente au confirmat faptul că abilitatea transportului intestinal de fosfat de a influența transportul renal de fosfat este dependentă de PTH; cu toate acestea, semnalul către glanda paratiroidă rămâne necunoscut.

Absorbția fosfatului poate fi blocată de antiacidele care conțin aluminiu, calciu și magneziu, utilizate în mod obișnuit fără prescripție medicală, care conțin aluminiu, calciu și magneziu. Utilizarea ușoară până la moderată a acestor lianți de fosfat nu reprezintă, în general, o amenințare pentru homeostazia fosfatului, deoarece ingestia alimentară depășește cu mult nevoile organismului. Cu toate acestea, utilizarea foarte intensă a acestor antiacide poate provoca deficite semnificative de fosfat. Pierderile de fosfat din scaun sunt minore (adică 100-300 mg/zi din celulele intestinale descuamate și din secrețiile gastrointestinale). Cu toate acestea, aceste pierderi pot fi crescute dramatic la persoanele cu boli care provoacă diaree severă sau malabsorbție intestinală.

Oasele pierd aproximativ 300 mg de fosfat pe zi, dar acest lucru este în general echilibrat de o absorbție de 300 mg. Metabolismul osos al fosfatului este influențat de factori care determină formarea și distrugerea oaselor, adică PTH, vitamina D, hormonii sexuali, echilibrul acido-bazic și inflamația generalizată.

Fosfatul ingerat în exces este excretat de rinichi pentru a menține echilibrul fosfatic. Sediul principal de reglare renală a excreției de fosfat este tubul renal proximal timpuriu, cu o anumită contribuție din partea tubului convolut distal. În tubul proximal, reabsorbția fosfatului de către cotransportatorii de fosfat de sodiu de tip 2 este reglată de fosfatul alimentar, PTH și vitamina D. Un aport ridicat de fosfat alimentar și niveluri ridicate de PTH reduc absorbția de fosfat în tubul renal proximal, sporind astfel excreția renală.

În schimb, un aport scăzut de fosfat alimentar, niveluri scăzute de PTH și niveluri ridicate de vitamina D sporesc absorbția de fosfat în tubul renal proximal. Într-o anumită măsură, fosfatul își reglează proprii regulatori. Concentrațiile ridicate de fosfat din sânge reglează în sens negativ expresia unor transportatori de fosfat, scad producția de vitamina D și cresc secreția de PTH de către glanda paratiroidă.

Manipularea fosfatului din tubulii distali este mai puțin bine înțeleasă. PTH crește absorbția fosfatului în tubul distal, dar mecanismele prin care se produce acest lucru sunt necunoscute. Excreția renală de fosfat poate fi, de asemenea, crescută prin administrarea de diuretice de ansă.

PTH și vitamina D au fost anterior singurii regulatori recunoscuți ai metabolismului fosfatului. Cu toate acestea, au fost identificați mai mulți noi regulatori ai homeostaziei minerale prin studii ale factorilor serici asociați cu sindroame de pierdere a fosfatului, cum ar fi osteomalacia oncogenă și formele ereditare de rahitism hipofosfatemic, au fost descoperiți.

Primul descoperit a fost o genă de reglare a fosfatului cu omologii cu endopeptidazele de pe cromozomul X (PHEX), o endopeptidază neutră mutantă în sindromul de rahitism hipofosfatemic legat de X. Caracteristicile acestui sindrom (adică hipofosfatemie, pierdere renală de fosfat, niveluri scăzute de 1,25-dihidroxivitamină D) și faptul că PHEX a fost identificată ca fiind o endopeptidază au sugerat posibilitatea ca PHEX să fie responsabilă de catabolismul unui factor circulant non-PTH care a reglementat transportul fosfatului în tubulii proximali și metabolismul vitaminei D. Un substrat potențial pentru PHEX a fost identificat ulterior ca fiind factorul de creștere a fibroblastelor 23 (FGF23).

Câteva linii de dovezi susțin un rol fosfatare pentru FGF23. Un alt sindrom de rahitism hipofosfatemic ereditar, rahitismul hipofosfatemic autosomal dominant, este caracterizat de o mutație în gena FGF23 care face proteina rezistentă la clivarea proteolitică și, astfel, se presupune că este mai disponibilă pentru inhibarea transportului renal de fosfat. Administrarea de FGF23 recombinant produce fosfaturie, iar șoarecii FGF23 knockout prezintă hiperfosfatemie.

Sindromul de osteomalacie oncogenă, caracterizat prin rahitism hipofosfatemic dobândit și pierdere renală de fosfat în asociere cu tumori specifice, este asociat cu supraexprimarea FGF23. Interesant este că, în acest sindrom, supraexpresia FGF23 este însoțită de alți 2 agenți fosfatorici, matrix extracellular phosphoglycoprotein (MEPE) și frizzled related protein-4. Rolurile acestor 2 din urmă proteine și relația lor cu FGF23 și PHEX sunt necunoscute.

Rolul fiziologic al FGF23 în reglarea homeostaziei fosfaților este încă în curs de investigare. FGF23 este produs în mai multe tipuri de țesuturi, inclusiv în inimă, ficat, tiroidă/paratiroidă, intestin subțire și țesut osos. Sursa de FGF23 circulant nu a fost stabilită în mod concludent; cu toate acestea, cea mai mare expresie a ARNm pentru FGF23 la șoareci este în os. Producția de FGF23 de către osteoblaste este stimulată de 1,25 vitamina D. Dimpotrivă, indivizii cu rahitism hipofosfatemic legat de X prezintă niveluri nepotrivite de 1,25 vitamina D datorită suprimării mediate de FGF23 a activității 1-alfa-hidroxilazei.

Studii la pacienți cu boală renală cronică și boală renală în stadiu terminal au constatat că nivelurile FGF23 au crescut odată cu scăderea ratelor de eliminare a creatininei și creșterea nivelurilor de fosfor din plasmă,cu mult înainte de a fi detectate creșteri ale nivelurilor serice de PTH. Klotho, o proteină transmembranară sintetizată în rinichi (predominant în nefronul distal), este un cofactor esențial pentru efectele FGF23 asupra celulelor tubulilor proximali renali. Inactivarea sau deleția expresiei Klotho are ca rezultat hiperfosfatemia și îmbătrânirea accelerată.

Relația dintre aceste 2 funcții ale lui Klotho rămâne necunoscută. Cu toate acestea, Klotho are efecte antioxidante, antifibrotice și pro-supraviețuire demonstrabile în tot organismul.

Un studiu a demonstrat, de asemenea, că nivelurile FGF23 au scăzut rapid după transplantul de rinichi, sugerând că FGF23 este eliminat de rinichi. Astfel, FGF23 rezidual ar putea contribui la hipofosfatemia frecvent întâlnită la pacienții posttransplant. La bărbații tineri sănătoși fără afecțiuni renale, aportul de fosfat nu a crescut semnificativ nivelurile de FGF23, sugerând că FGF23 ar putea să nu joace un rol în homeostazia acută a fosfatului.

O altă familie de factori de reglare a fosfaților este reprezentată de stanniocalcine (STC1 și STC2). La pești, unde a fost descrisă pentru prima dată, STC1 inhibă intrarea calciului în organism prin branhii și intestine. Cu toate acestea, la mamifere, STC1 stimulează reabsorbția fosfatului în intestinul subțire și în tubulii proximali renali, iar STC2 inhibă activitatea de promotor a cotransportatorului de fosfat de sodiu de tip 2, în timp ce efectele asupra homeostaziei calciului sunt de mai mică amploare. Se cunosc foarte puține lucruri despre semnificația clinică a acestor agenți de reglare a mineralelor recent descriși sau despre interacțiunile potențiale fie cu axa PTH-vitamina D, fie cu sistemul fosfatonină-PHEX.

.