Informații despre medicamentele de uz uman

Studii clinice

Utilizare adjuvantă cu un estrogen la femeile aflate în postmenopauză cu uter intact (pentru terapia de substituție hormonală).

Au fost efectuate trei studii sponsorizate de companie pentru a investiga eficacitatea Prometrium în timpul terapiei de substituție hormonală.
1. Studiul Lorrain 1994 a fost un studiu prospectiv cu etichetă deschisă, cu un singur centru, randomizat, cu grupuri paralele, care a evaluat și comparat eficacitatea, siguranța și toleranța Prometrium și a acetatului de medroxiprogesteron (MPA) la femeile aflate la menopauză care au primit estradiol transdermic pentru o perioadă de cel puțin 13 cicluri.
Acest studiu clinic a fost un studiu prospectiv cu etichetă deschisă, cu un singur centru, randomizat, cu grupuri paralele. Femeile aflate în postmenopauză au fost randomizate la tratament cu Prometrium 200 mg/zi (două comprimate orale de 100 mg luate la culcare) sau MPA (Provera) 10 mg/zi (un comprimat de 10 mg luat la culcare). Prometrium sau MPA au fost administrate din ziua 14 până în ziua 25. Toate femeile au primit plasturi cu 17-β-estradiol 0,05 mg/zi care au fost aplicați de două ori pe săptămână din ziua 1 până în ziua 25.
Măsurile de evaluare a eficacității au fost modelele de sângerare. Un total de 40 de femei au fost randomizate să primească Prometrium (n = 20) sau MPA (n = 20). Incidența ciclurilor amenoreice a fost mai mare la femeile tratate cu Prometrium (42/215 cicluri, 19,5%) față de MPA (6/178, 3,4%). Incidența sângerărilor de ruptură a fost similară la femeile tratate cu Prometrium (7/222, 3,2%) față de MPA (8/181, 4,4%).
Menstruația a apărut mai devreme, a fost mai puțin abundentă și de durată mai scurtă la femeile tratate cu Prometrium față de MPA (vezi tabelul 2).
În concluzie, utilizarea Prometrium (progesteron) pentru HRT postmenopauză a produs modele de sângerare mai dezirabile decât MPA.
2. Studiul Moyer 1987 a fost un studiu observațional deschis, necontrolat, într-un singur centru, pe 5 ani, care a evaluat situația endometrială a pacientelor care au utilizat în mod regulat combinații de Oestrogel (E2) și Prometrium (P) timp de cel puțin 5 ani. Rezultatul principal pentru acest studiu a fost histologia endometrială ca răspuns la tratamentul cu HRT.
Acesta a fost un studiu observațional deschis, necontrolat, într-un singur centru, pe 5 ani, cu etichetă deschisă. Femeilor li s-au administrat combinații de estrogen percutanat (Oestrogel) în doze de 1,5 mg/zi sau 3 mg/zi în zilele 1-21 ale ciclului lor și capsule orale de Prometrium în doze de 200 mg/zi sau 300 mg/zi în zilele 8-21 ale ciclului lor, timp de cel puțin 5 ani. Inițial, femeilor li s-a administrat Oestrogel 1,5 mg/zi plus Prometrium 200 mg/zi. Doza de Oestrogel a fost crescută la 3,0 mg/zi în cazul în care nu s-a obținut o ameliorare optimă a simptomelor clinice ale menopauzei în primele 6 luni de tratament. Doza de Prometrium a fost crescută la 300 mg/zi în cazul în care sângerarea ciclică de retragere nu a avut loc în primele 6 luni de tratament și femeile au preferat sângerarea ciclică de retragere.

În concluzie, Oestrogel și Prometrium au determinat modele de sângerare favorabile, dozele mai mari de Oestrogel și Prometrium ducând la o incidență mai mare a sângerării ciclice.
3. Studiul Christiansen 1985 a fost un studiu cu un singur centru, dublu orb (primul an), apoi simplu orb (al doilea an), randomizat, cu grupuri paralele, care a comparat și a evaluat eficacitatea și siguranța estradiolului percutanat față de placebo și calciu ca profilaxie a simptomelor la femeile aflate la începutul postmenopauzei.
Pentru crema de estradiol (Oestrogel 60 mg de estradiol la 100 g de gel), 5 grame au fost aplicate local între zilele 1 și 24 ale ciclului femeii. Gelul de estradiol, comprimatul de Ca2+ și placebo corespunzător au fost furnizate dublu orb.
În al doilea an al studiului, progesteronul (Prometrium 100 mg capsule orale) a fost adăugat la regimul de tratament pentru grupurile I și II. Femeile au fost instruite să ia două capsule Prometrium 100 mg la culcare în zilele 13-24 ale ciclului lor. Progesteronul a fost distribuit cu etichetă deschisă.
Femeile înrolate au fost femei sănătoase cu vârsta cuprinsă între 45 și 54 de ani, care au avut o menopauză spontană în ultimele 6 luni până la 3 ani.
Măsurile primare de rezultat evaluate au fost evaluarea simptomelor menopauzei cu ajutorul indicelui Kupperman.
Indexul Kupperman s-a bazat pe 11 simptome ale menopauzei: bufeuri, parestezii, insomnie, nervozitate, melancolie, vertij, oboseală, artralgii/mialgii, dureri de cap, palpitații și formicație. În calculul acestui indice, unele dintre simptome sunt ponderate: bufeuri (x4), parestezii (x2), insomnie (x2) și nervozitate (x2). Scorul maxim a fost de 51, iar severitatea simptomelor a fost notată pe o scală de la 0 (niciunul) la 3 (sever).
În general, scăderea procentuală mediană a scorului Kupperman față de valoarea inițială a fost cea mai mare pentru grupurile I și II (a se vedea tabelul 3). După 3 luni de tratament, au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între grupuri în ceea ce privește scăderea procentuală mediană față de valoarea inițială. Atât grupurile I, cât și II au avut îmbunătățiri semnificativ mai mari ale scorurilor lor în comparație cu grupurile III și IV (P = 0,0033). Îmbunătățiri semnificativ mai mari au fost înregistrate și la 18 luni pentru grupurile I și II în comparație cu grupurile III și IV (P = 0,0377). Cu toate acestea, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între grupuri la 6, 9, 12, 15, 21 sau 24 de luni. Adăugarea de progesteron la regimul de tratament în grupurile I și II la 12 luni nu a părut să aibă niciun efect semnificativ asupra simptomelor menopauzei.

În concluzie, Oestrogelul percutanat este eficient și sigur în profilaxia simptomelor menopauzei. Adăugarea calciului sau a progesteronului nu are niciun efect apreciabil asupra acestor simptome.
Rezultatele analizei eficacității au oferit dovezi solide pentru utilizarea progesteronului oral în combinație cu estrogenul pentru HRT la femeile aflate la postmenopauză cu uter intact. Aceste constatări s-au bazat în principal pe studiile pivotale sponsorizate de companie care au arătat modele de sângerare favorabile cu Prometrium și pe o analiză și metaanaliză Cochrane a datelor din RCT controlate cu placebo1, care a fost considerată de înaltă calitate. Constatările din metaanaliza a 6 RCT controlate cu placebo au arătat o reducere semnificativă a frecvenței și severității bufeurilor la femeile la perimenopauză sau postmenopauză care au primit estrogen oral în combinație cu progestogeni, comparativ cu placebo, timp de cel puțin 3 luni. Cele mai recente orientări ale Societății britanice pentru menopauză2 recomandă ca preparatele transdermice să fie utilizate la femeile cu risc ridicat care au nevoie de TRH și că progesteronul micronizat sau dydrogesteronul sunt opțiuni adecvate atunci când este necesar un progestogen. În general, scopul este de a înlocui hormonii la niveluri cât mai apropiate de cele fiziologice.
Grupul de dovezi din ghidurile naționale din Australia3, Canada4 și SUA5 și din ghidurile internaționale6 sugerează că TRH este cel mai eficient tratament pentru controlul ciclurilor menstruale și pentru reducerea simptomelor vasomotorii, inclusiv a bufeurilor și a transpirațiilor nocturne, la femeile aflate la postmenopauză cu un uter intact.

Iregularități menstruale datorate tulburărilor de ovulație sau anovulației.

Studiul Simon 1988 a fost un studiu de fază III, controlat cu placebo, cu un singur centru, dublu orb, care a evaluat eficacitatea și siguranța Prometrium 200 și 300 mg cu placebo în inițierea sângerărilor de retragere la pacientele nonmenopauzale cu amenoree secundară.
Scopul acestui studiu clinic a fost de a compara eficacitatea Prometrium cu placebo pentru inițierea sângerărilor de retragere la femeile cu amenoree secundară.
Rezultatul principal a fost inițierea sângerărilor de retragere. Sângerarea de retragere a fost definită ca orice sângerare sau scurgere cu pete de sânge din vagin în timpul intervalului de retragere. Intervalul de abstinență a fost definit ca fiind perioada de la începutul tratamentului până la, inclusiv, 1 săptămână după ultima doză. Numărul de zile până la apariția sângerării a fost determinat prin calcularea numărului de zile dintre prima doză de medicament și inițierea sângerării de retragere. Numărul maxim de zile permis pentru a fi considerat un răspuns pozitiv a fost de 16 zile.
Procentul de femei care au prezentat sângerare de retragere în cele 3 grupuri a fost de 53% (10/19) în grupul Prometrium 200 mg, 90% (18/20) în grupul Prometrium 300 mg și 24% (5/21) în grupul placebo (vezi tabelul 4). Diferențele dintre grupul Prometrium 300 mg și grupul Prometrium 200 mg, precum și dintre grupul Prometrium 300 mg și placebo, au fost ambele semnificative din punct de vedere statistic. Diferența dintre grupul Prometrium 200 mg și placebo nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Cu toate acestea, atunci când analiza a fost extinsă pentru a include toate femeile care au avut sângerări în decurs de 30 de zile de la începerea tratamentului, a existat o diferență semnificativă între grupul Prometrium 200 mg și placebo.
În concluzie, atât Prometrium 200 mg, cât și Prometrium 300 mg au fost eficace în inițierea sângerărilor de retragere la femeile cu amenoree secundară.
Un studiu literar (o analiză sistematică Cochrane) a fost recuperat din căutarea sistematică. Concluziile acestei revizuiri sistematice a literaturii de specialitate, publicată în 2012, au indicat că nu există în prezent dovezi de înaltă calitate pentru această indicație și că sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili rolul progesteronului în gestionarea neregulilor menstruale. Nu există niciun RCT care să furnizeze dovezi solide ale unui efect benefic al progesteronului în tratamentul neregulilor menstruale, datorate în principal tulburărilor de ovulație și anovulației. Cu toate acestea, informațiile anecdotice și datele clinice limitate sugerează că progesteronul are un efect benefic atunci când este utilizat pentru tratarea neregulilor menstruale. Progestogenii, inclusiv Prometrium, sunt utilizați pe scară largă, singuri sau în combinație cu estrogeni, și sunt autorizați în multe țări pentru această indicație. Regimul, doza și tipul de progestogen utilizat variază foarte mult, existând puțin consens în ceea ce privește abordarea optimă a tratamentului. Slăbiciunea datelor nu exclude tratamentul în cazul în care, în opinia medicului, progesteronul, singur sau în combinație cu estrogeni, ar putea contribui la controlul simptomatic.