Norvasc

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Amlodipina este un antagonist al calciului dihidropiridinic (antagonist al ionilor de calciu sau blocant al canalelor lente) care inhibă influxul transmembranar de ioni de calciu în mușchiul neted vascular și în mușchiul cardiac. Datele experimentale sugerează că amlodipina se leagă atât la situsurile de legare dihidropiridinice, cât și la cele nondihidropiridinice. Procesele contractile ale mușchiului cardiac și ale mușchiului neted vascular depind de mișcarea ionilor de calciu extracelular în aceste celule prin canale ionice specifice. Amlodipina inhibă în mod selectiv influxul ionilor de calciu prin membranele celulare, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decât asupra celulelor musculare cardiace. Efecte inotropice negative pot fi detectate in vitro, dar astfel de efecte nu au fost observate la animale intacte la doze terapeutice. Concentrația serică de calciu nu este afectată de amlodipină. În intervalul de pH fiziologic, amlodipina este un compus ionizat (pKa=8,6), iar interacțiunea sa cinetică cu receptorul canalului de calciu este caracterizată de o rată graduală de asociere și disociere cu situsul de legare a receptorului, ceea ce determină un debut gradual al efectului.

Amlodipina este un vasodilatator arterial periferic care acționează direct asupra mușchiului neted vascular pentru a determina o reducere a rezistenței vasculare periferice și o reducere a tensiunii arteriale.

Mecanismele precise prin care amlodipina ameliorează angina pectorală nu au fost pe deplin delimitate, dar se crede că includ următoarele:

Anghina de efort

La pacienții cu angină de efort, NORVASC reduce rezistența periferică totală (postîncărcare) față de care lucrează inima și reduce produsul presiune-frecvență și, prin urmare, cererea miocardică de oxigen, la orice nivel dat de efort.

Anghina vasospastică

S-a demonstrat că NORVASC blochează constricția și restabilește fluxul sanguin în arterele coronare și arteriolele coronare ca răspuns la calciu, epinefrină potasică, serotonină și analogul tromboxanului A2 în modele animale experimentale și în vasele coronare umane in vitro. Această inhibiție a spasmului coronarian este responsabilă de eficacitatea NORVASC în angina vasospastică (Prinzmetal sau variantă).

Farmacodinamică

Hemodinamică

În urma administrării de doze terapeutice la pacienții cu hipertensiune arterială, NORVASC produce vasodilatație care are ca rezultat o reducere a tensiunii arteriale în decubit dorsal și în picioare. Aceste scăderi ale tensiunii arteriale nu sunt însoțite de o modificare semnificativă a frecvenței cardiace sau a nivelurilor plasmatice de catecolamine în cazul administrării cronice. Deși administrarea intravenoasă acută de amlodipină scade tensiunea arterială și crește frecvența cardiacă în studiile hemodinamice la pacienții cu angină cronică stabilă, administrarea orală cronică de amlodipină în studiile clinice nu a condus la modificări semnificative din punct de vedere clinic ale frecvenței cardiace sau ale tensiunii arteriale la pacienții normotensivi cu angină pectorală.

Cu administrarea orală cronică o dată pe zi, eficacitatea antihipertensivă se menține timp de cel puțin 24 de ore. Concentrațiile plasmatice sunt corelate cu efectul atât la pacienții tineri, cât și la cei vârstnici. Magnitudinea reducerii tensiunii arteriale cu NORVASC este, de asemenea, corelată cu înălțimea creșterii pretratament; astfel, persoanele cu hipertensiune arterială moderată (presiune diastolică 105-114 mmHg) au avut un răspuns cu aproximativ 50% mai mare decât pacienții cu hipertensiune arterială ușoară (presiune diastolică 90-104 mmHg). Subiecții normotensivi nu au prezentat nicio modificare semnificativă din punct de vedere clinic a tensiunii arteriale (+1/-2 mmHg).

La pacienții hipertensivi cu funcție renală normală, dozele terapeutice de NORVASC au determinat o scădere a rezistenței vasculare renale și o creștere a ratei de filtrare glomerulară și a debitului plasmatic renal efectiv, fără modificarea fracției de filtrare sau a proteinuriei.

Ca și în cazul altor blocante ale canalelor de calciu, măsurătorile hemodinamice ale funcției cardiace în repaus și în timpul exercițiilor fizice (sau de stimulare) la pacienții cu funcție ventriculară normală tratați cu NORVASC au demonstrat, în general, o creștere mică a indicelui cardiac fără o influență semnificativă asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului diastolic final al ventriculului stâng. În studiile hemodinamice, NORVASC nu a fost asociat cu un efect inotrop negativ atunci când a fost administrat în intervalul dozelor terapeutice la animale intacte și la om, chiar și atunci când a fost coadministrat cu beta-blocante la om. Cu toate acestea, constatări similare au fost observate la pacienți normali sau bine compensați cu insuficiență cardiacă cu agenți care posedă efecte inotropice negative semnificative.

Efecte electrofiziologice

NORVASC nu modifică funcția nodului sinoatrial sau conducerea atrioventriculară la animale intacte sau la om. La pacienții cu angină cronică stabilă, administrarea intravenoasă a 10 mg nu a modificat semnificativ conducerea A-H și H-V și timpul de recuperare a nodului sinusal după stimulare. Rezultate similare au fost obținute la pacienții care au primit NORVASC și beta-blocante concomitent. În studiile clinice în care NORVASC a fost administrat în asociere cu beta-blocante la pacienții cu hipertensiune arterială sau angină pectorală, nu au fost observate efecte adverse asupra parametrilor electrocardiografici. În studiile clinice efectuate numai la pacienții cu angină pectorală, tratamentul cu NORVASC nu a modificat intervalele electrocardiografice și nici nu a produs grade mai mari de blocuri AV.

Interacțiuni medicamentoase

Sildenafil

Când amlodipina și sildenafilul au fost utilizate în asociere, fiecare agent și-a exercitat independent propriul efect de scădere a tensiunii arteriale .

Farmacocinetică

După administrarea orală a dozelor terapeutice de NORVASC, absorbția produce concentrații plasmatice maxime între 6 și 12 ore. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată a fi între 64 și 90%. Biodisponibilitatea NORVASC nu este modificată de prezența alimentelor.

Amlodipina este transformată în mare măsură (aproximativ 90%) în metaboliți inactivi prin metabolizare hepatică, 10% din compusul mamă și 60% din metaboliți fiind excretați în urină. Studiile ex vivo au arătat că aproximativ 93% din medicamentul circulant este legat de proteinele plasmatice la pacienții hipertensivi. Eliminarea din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătățire de eliminare terminală de aproximativ 30-50 de ore. Nivelurile plasmatice în stare de echilibru ale amlodipinei sunt atinse după 7-8 zile de administrare zilnică consecutivă.

Farmacocinetica amlodipinei nu este influențată semnificativ de insuficiența renală. Prin urmare, pacienții cu insuficiență renală pot primi doza inițială obișnuită.

Pacienții vârstnici și pacienții cu insuficiență hepatică prezintă o scădere a clearance-ului amlodipinei cu o creștere rezultată a ASC de aproximativ 40- 60% și poate fi necesară o doză inițială mai mică. O creștere similară a ASC a fost observată la pacienții cu insuficiență cardiacă moderată până la severă.

Interacțiuni medicamentoase

Datele in vitro indică faptul că amlodipina nu are niciun efect asupra legăturii cu proteinele plasmatice umane a digoxinei, fenitoinei, warfarinei și indometacinei.

Impact al altor medicamente asupra amlodipinei

Cimetidina administrată concomitent, antiacidele cu magneziu și hidroxid de aluminiu, sildenafilul și sucul de grapefruit nu au niciun impact asupra expunerii la amlodipină.

Inhibitori ai CYP3A

Administrarea concomitentă a unei doze zilnice de 180 mg de diltiazem cu 5 mg de amlodipină la pacienții hipertensivi vârstnici a dus la o creștere cu 60% a expunerii sistemice la amlodipină. Coadministrarea de eritromicină la voluntari sănătoși nu a modificat semnificativ expunerea sistemică la amlodipină. Cu toate acestea, inhibitorii puternici ai CYP3A (de ex, itraconazol, claritromicină) pot crește concentrațiile plasmatice ale amlodipinei într-o măsură mai mare .

Impactul amlodipinei asupra altor medicamente

Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A și poate crește expunerea la substraturile CYP3A.

Amlodipina administrată în mod coadministrat nu afectează expunerea la atorvastatină, digoxină, etanol și timpul de răspuns al protrombinei la warfarină.

Simvastatină

Administrarea în mod coadministrat a unor doze multiple de 10 mg de amlodipină cu 80 mg de simvastatină a determinat o creștere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu simvastatina singură .

Ciclosporină

Un studiu prospectiv la pacienții cu transplant renal (N=11) a arătat o creștere medie de 40% a nivelurilor minime ale ciclosporinei atunci când a fost tratată concomitent cu amlodipină .

Tacrolimus

Un studiu prospectiv la voluntari chinezi sănătoși (N=9) cu expresie CYP3A5 a arătat o creștere de 2,5 până la 4 ori a expunerii la tacrolimus atunci când se administrează concomitent cu amlodipină comparativ cu tacrolimus singur. Această constatare nu a fost observată la cei care nu exprimă CYP3A5 (N=6).

Cu toate acestea, a fost raportată o creștere de 3 ori a expunerii plasmatice la tacrolimus la un pacient cu transplant renal (care nu exprimă CYP3A5) la inițierea tratamentului cu amlodipină pentru tratamentul hipertensiunii post-transplant, ceea ce a dus la reducerea dozei de tacrolimus. Indiferent de statutul genotipului CYP3A5, nu poate fi exclusă posibilitatea unei interacțiuni cu aceste medicamente .

Pacienți pediatrici

Șaizeci și doi de pacienți hipertensivi cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani au primit doze de NORVASC cuprinse între 1,25 mg și 20 mg. Clearance-ul ajustat în funcție de greutate și volumul de distribuție au fost similare cu valorile la adulți.

Studii clinice

Efecte în hipertensiune arterială

Pacienți adulți

Eficacitatea antihipertensivă a NORVASC a fost demonstrată într-un total de 15 studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, care au implicat 800 de pacienți cărora li s-a administrat NORVASC și 538 cărora li s-a administrat placebo. Administrarea o dată pe zi a produs reduceri semnificative din punct de vedere statistic, corectate cu placebo, ale tensiunii arteriale în decubit dorsal și în picioare la 24 de ore după administrare, în medie de aproximativ 12/6 mmHg în poziția în picioare și 13/7 mmHg în decubit dorsal la pacienții cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată. S-a observat menținerea efectului asupra tensiunii arteriale pe parcursul intervalului de dozare de 24 de ore, cu diferențe mici în ceea ce privește efectul de vârf și cel de minim. Toleranța nu a fost demonstrată la pacienții studiați timp de până la 1 an. Cele 3 studii paralele, cu doză fixă, de răspuns la doză au arătat că reducerea tensiunii arteriale în decubit dorsal și în picioare a fost legată de doză în intervalul de dozare recomandat. Efectele asupra presiunii diastolice au fost similare la pacienții tineri și la cei mai în vârstă. Efectul asupra presiunii sistolice a fost mai mare la pacienții mai în vârstă, probabil din cauza presiunii sistolice inițiale mai mari. Efectele au fost similare la pacienții de culoare și la pacienții albi.

Pacienți pediatrici

Două sute șaizeci și opt de pacienți hipertensivi cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani au fost randomizați mai întâi la NORVASC 2,5 sau 5 mg o dată pe zi timp de 4 săptămâni și apoi randomizați din nou la aceeași doză sau la placebo timp de încă 4 săptămâni. Pacienții care au primit 2,5 mg sau 5 mg la sfârșitul celor 8 săptămâni au avut o tensiune arterială sistolică semnificativ mai mică decât cei randomizați în al doilea rând la placebo. Magnitudinea efectului tratamentului este dificil de interpretat, dar este probabil mai mică de 5 mmHg sistolici la doza de 5 mg și de 3,3 mmHg sistolici la doza de 2,5 mg. Evenimentele adverse au fost similare cu cele observate la adulți.

Efectele în angina cronică stabilă

Eficacitatea a 5-10 mg/zi de NORVASC în angina indusă de efort a fost evaluată în 8 studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo, cu o durată de până la 6 săptămâni, la care au participat 1038 de pacienți (684 NORVASC, 354 placebo) cu angină cronică stabilă. În 5 din cele 8 studii, au fost observate creșteri semnificative ale timpului de efort (bicicletă sau bandă de alergare) cu doza de 10 mg. Creșterile timpului de efort limitat de simptome au fost în medie de 12,8% (63 sec) pentru NORVASC 10 mg și în medie de 7,9% (38 sec) pentru NORVASC 5 mg. NORVASC 10 mg a crescut, de asemenea, timpul până la o deviație de 1 mm a segmentului ST în mai multe studii și a scăzut rata atacurilor anginoase. Eficacitatea susținută a NORVASC la pacienții cu angină pectorală a fost demonstrată în cazul administrării pe termen lung. La pacienții cu angină pectorală, nu s-au înregistrat reduceri semnificative din punct de vedere clinic ale tensiunii arteriale (4/1 mmHg) sau modificări ale frecvenței cardiace (+0,3 bpm).

Efecte în angina vasospastică

Într-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată de 4 săptămâni la 50 de pacienți, tratamentul cu NORVASC a scăzut atacurile cu aproximativ 4/săptămână, comparativ cu o scădere cu placebo de aproximativ 1/săptămână (p<0,01). Doi din 23 de pacienți cu NORVASC și 7 din 27 de pacienți cu placebo au întrerupt studiul din cauza lipsei de ameliorare clinică.

Efecte în boala coronariană documentată

În cadrul studiului PREVENT, 825 de pacienți cu boală coronariană documentată angiografic au fost randomizați pentru NORVASC (5-10 mg o dată pe zi) sau placebo și au fost urmăriți timp de 3 ani. Deși studiul nu a prezentat semnificație în ceea ce privește obiectivul principal de modificare a diametrului luminal coronarian evaluat prin coronarografie cantitativă, datele au sugerat un rezultat favorabil în ceea ce privește mai puține spitalizări pentru angină pectorală și proceduri de revascularizare la pacienții cu boală coronariană.

CAMELOT a înrolat 1318 pacienți cu boală coronariană recent documentată prin angiografie, fără boală coronariană principală stângă și fără insuficiență cardiacă sau o fracție de ejecție <40%. Pacienții (76% bărbați, 89% caucazieni, 93% înrolați în locații din SUA, 89% cu antecedente de angină pectorală, 52% fără ICP, 4% cu ICP și fără stent și 44% cu un stent) au fost randomizați la tratament dublu-orb cu NORVASC (5-10 mg o dată pe zi) sau placebo, pe lângă tratamentul standard care includea aspirină (89%), statine (83%), beta-blocante (74%), nitroglicerină (50%), anticoagulante (40%) și diuretice (32%), dar a exclus alte blocante ale canalelor de calciu. Durata medie de urmărire a fost de 19 luni. Criteriul principal de evaluare a fost timpul până la prima apariție a unuia dintre următoarele evenimente: spitalizare pentru angină pectorală, revascularizare coronariană, infarct miocardic, deces cardiovascular, stop cardiac resuscitat, spitalizare pentru insuficiență cardiacă, accident vascular cerebral/TIA sau boală vasculară periferică. Un total de 110 (16,6%) și 151 (23,1%) de prime evenimente au avut loc în grupurile NORVASC și, respectiv, placebo, pentru un raport de risc de 0,691 (95% CI: 0,540-0,884, p = 0,003). Criteriul principal de evaluare este rezumat în Figura 1 de mai jos. Rezultatul acestui studiu a fost derivat în mare parte din prevenirea spitalizărilor pentru angină pectorală și prevenirea procedurilor de revascularizare (a se vedea tabelul 1). Efectele în diferite subgrupuri sunt prezentate în Figura 2.

Într-un substudiu angiografic (n=274) efectuat în cadrul CAMELOT, nu a existat nicio diferență semnificativă între amlodipină și placebo privind modificarea volumului de aterom în artera coronară, evaluat prin ecografie intravasculară.

Figura 1 – Analiza Kaplan-Meier a rezultatelor clinice compuse pentru NORVASC versus Placebo

Figura 2 – Efectele asupra punctului final primar al NORVASC versus Placebo în cadrul Sub-Grupuri