O nouă țintă în CTCL: tratarea pielii, a sângelui și a ganglionilor limfatici

H&O Care sunt principalele subtipuri de limfom cutanat cu celule T?

SH Limfomul cutanat cu celule T (CTCL) se referă la un grup de limfoame non-Hodgkin care se prezintă în principal sau exclusiv la nivelul pielii. Cele mai frecvente subtipuri sunt micoza fungoidă, care este adesea utilizată ca sinonimă cu CTCL, și sindromul Sézary.

Micoza fungoidă este un limfom cu celule T epidermotrop; celulele T maligne se află în apropierea epidermei, în joncțiunea epidermică dermică. Pacienții pot prezenta leziuni cutanate constând în pete, plăci sau tumori, sau piele roșie difuză identificată ca eritrodermie.

Sindromul Sézary a fost considerat anterior o variantă leucemică a micozei fungoide, dar acum este recunoscut ca un subtip distinct de CTCL. Celulele maligne asociate cu micoza fungoidă și sindromul Sézary sunt similare, dar nu identice. Sindromul Sézary este adesea asociat cu eritrodermia.

În Statele Unite, incidența micozei fungoide și a sindromului Sézary este de aproximativ 2000 de cazuri noi pe an. Prevalența este probabil mult mai mare, deoarece mulți pacienți cu boala în stadii incipiente sau cei care beneficiază de tratamente mai noi au adesea rate de supraviețuire pe termen lung sau chiar normale.

H&O variază prognosticul?

SH Prognosticul variază în funcție de stadiul bolii. Stadializarea se bazează pe tipul de leziuni cutanate (pete și plăci vs. tumori vs. eritrodermie), pe întinderea suprafeței corporale (mai mică sau mai mare de 10%), pe absența sau prezența afectării extracutanate și, atunci când este prezentă, pe tipul de afectare extracutanată. De exemplu, pacienții cu plasturi și/sau plăci care acoperă mai puțin de 10% din suprafața corporală sunt clasificați ca 1A, iar cei cu plasturi și/sau plăci care acoperă mai mult de 10% sunt clasificați ca 1B. Pacienții cu boală tumorală (2B) sau cu manifestări extracutanate care implică sângele, ganglionii limfatici sau organele sunt considerați ca având o boală mai avansată.

Majoritatea pacienților cu micoză fungoidă prezintă o boală în stadiu incipient, iar acești pacienți au de obicei un prognostic bun sau normal. Pacienții cu boala în stadiul 1A și mulți pacienți cu boala în stadiul 1B vor avea aceeași speranță de viață ca și persoanele de vârstă și sănătate similare fără micoză fungoidă. În parte, acest lucru se datorează ratelor scăzute de evoluție către boala în stadii superioare, care pot fi parțial atribuite succesului terapiei orientate către piele.

Pacienții cu boala în stadiu avansat (2B sau mai mare) vor avea adesea o speranță de viață mai scurtă. Cu toate acestea, înțelegerea noastră a prognosticului lor se bazează în mare parte pe date istorice. În ultimul deceniu, au fost dezvoltate mai multe terapii sistemice noi și este posibil ca prognosticul pacienților cu boală în stadiu avansat să se îmbunătățească.

H&O Care este scopul tratamentului?

SH Scopul tratamentului este cel mai adesea acela de a trata eficient limfomul pentru a ameliora simptomele (îmbunătățirea calității vieții) și de a minimiza riscul de progresie (se speră că va crește durata de viață). Deși nu există date concludente care să demonstreze că o anumită terapie poate îmbunătăți supraviețuirea generală, speranța este că, prin controlul bolii pe termen lung și în condiții de siguranță (adesea cu terapie continuă sau de întreținere), este posibilă maximizarea supraviețuirii, minimizând în același timp simptomele de zi cu zi ale bolii și efectele secundare ale terapiilor.

H&O Cum colaborează dermatologii și oncologii pentru a gestiona pacienții cu CTCL?

SH CTCL, în opinia mea, este cel mai bine gestionat într-un cadru interdisciplinar. Pentru majoritatea pacienților, primul obstacol este un diagnostic precis. Diagnosticul de micoză fungoidă este, de obicei, pus de un dermatolog care a efectuat biopsii ale leziunilor suspecte din punct de vedere clinic (adesea multiple), în colaborare cu un patolog (dermatopatolog sau hematopatolog) cu experiență în limfoamele cutanate. În cazul sindromului Sézary, diagnosticul implică examinarea biopsiilor cutanate, precum și a sângelui periferic, în cazul în care boala este suspectată clinic. În multe cazuri, diagnosticul nu poate fi pus doar pe baza biopsiei cutanate, ci necesită o corelație clinico-patologică pentru a exclude alte procese, cum ar fi reacțiile medicamentoase și alte tipuri de erupții cutanate, limfoame sau mimice.

Mulți pacienți cu boală în stadiu incipient vor primi tratament doar cu terapie orientată spre piele, cum ar fi corticosteroizi topici, fototerapie sau alte medicamente. Acești pacienți sunt gestionați în mod adecvat doar de către un dermatolog. Cu toate acestea, odată cu încorporarea mai multor agenți sistemici care sunt siguri și eficienți în liniile anterioare de tratament, oncologii joacă acum adesea un rol integral mai devreme în cursul tratamentului, spre deosebire de a prescrie doar chimioterapie pacienților cu boală foarte avansată. Oncologii pot prescrie retinoizi pe cale orală, interferoni, inhibitori de histonă deacetilază (HDAC), conjugate medicamentoase de anticorpi, anticorpi noi, alte imunoterapii și, în cele din urmă, chimioterapie. Desigur, în orice cadru clinic, interesul, confortul și expertiza fiecărui medic în parte, în afara pregătirii sale specifice (oncologie vs. dermatologie), pot dicta cine ghidează și gestionează în primul rând care tratamente. Chiar dacă oncologul asigură în primul rând terapia sistemică, dermatologii aduc o expertiză critică pentru a aborda simptomele cutanate, care adesea se corelează puternic cu calitatea vieții pacientului. În plus, pe măsură ce imunoterapia este din ce în ce mai mult încorporată în terapia standard, identificarea erupțiilor cutanate legate de tratament – și distingerea acestora de progresia limfomului – devine o parte esențială a managementului CTCL.

H&O Cum se selectează terapia?

SH Inițial, selecția terapiei se bazează în mare măsură pe stadiul bolii. La majoritatea pacienților, boala va fi gestionată pe termen lung, de obicei cu terapii secvențiale.

Boala doar cutanată poate fi bine gestionată cu o terapie orientată spre piele, cu sau fără un agent sistemic mai blând. Sunt disponibile multe terapii și există puține date care să ghideze o secvență preferată. Cu toate acestea, pacienții încep cel mai adesea tratamentul cu cea mai sigură sau mai puțin toxică terapie care are șanse de a controla boala. La pacienții cu o boală în stadiu incipient sau mai puțin simptomatică, este posibil ca terapia selectată să nu fie întotdeauna cea mai puternică opțiune. În mod frecvent, la acești pacienți, obiectivul este de a asigura un control pe termen lung al bolii, minimizând în același timp efectele secundare severe și evitând toxicitățile cumulative. Printre exemplele acestei strategii se numără pacienții cu boli de piele în stadiu incipient care primesc fototerapie, cum ar fi ultraviolete B în bandă îngustă; sau pacienții cu sindrom Sézary cu încărcătură redusă care primesc fotofereză extracorporală. În cazul acestor două tratamente, este posibil să fie nevoie de mai mult timp pentru a observa un răspuns, dar ele pot fi administrate în siguranță, adesea pe parcursul mai multor ani, fără toxicitate cumulativă. Desigur, pentru pacienții cu o boală foarte simptomatică sau cu o evoluție mai rapidă a bolii, o abordare „slow go” poate să nu fie adecvată. Planurile de tratament trebuie să fie individualizate și reevaluate în mod frecvent.

Pacienții cu o boală semnificativă dincolo de piele necesită tratament sistemic, adesea împreună cu terapia dirijată pe piele. În centrul nostru, terapia sistemică de primă linie, atunci când este adecvată, constă adesea în agenți mai blânzi, cum ar fi retinoizii orali sau metotrexatul oral în doze mici. Multe centre utilizează interferon pentru pacienții cu boală precoce. Pentru pacienții cu o încărcătură mai mare a bolii, inhibitorii HDAC, cum ar fi romidepsina (Istodax, Celgene), pot avea un timp de răspuns mai rapid.

Datele noi pentru terapiile cu eficacitate ridicată, cum ar fi mogamulizumab-kpkc (Poteligeo, Kyowa Kirin) și brentuximab vedotin (Adcetris, Seattle Genetics) susțin importanța adăugării acestor agenți în îngrijirea de rutină. Aceste terapii au fost inițial studiate în cadrul multiplu-relapsului, dar unele sunt acum utilizate mai devreme în cursul tratamentului, pe baza demonstrării unor rate de răspuns ridicate în studiile randomizate care le compară cu alte medicamente standard. Avem tendința de a rezerva chimioterapiile citotoxice mai tradiționale pentru liniile ulterioare de tratament, deoarece acești agenți nu sunt neapărat mai eficienți decât alte terapii și pot duce la o imunosupresie mai semnificativă.

H&O Ce tip de medicament este mogamulizumab?

SH Mogamulizumab este un anticorp monoclonal care țintește receptorul de chemokine de tip 4 (CCR4), având ca principal mecanism de acțiune o citotoxicitate celulară îmbunătățită dependentă de anticorpi. Mogamulizumab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă, inițial săptămânal, iar apoi o dată la două săptămâni. A fost studiat pentru prima dată în Japonia la pacienții cu limfom asociat cu virusul leucemiei/limfomului cu celule T umane de tip 1 (HTLV-1). CCR4 este puternic exprimat pe multe celule T, iar majoritatea pacienților cu micoză fungoidă sau sindrom Sézary sunt CCR4-pozitivi. În primele studii, mogamulizumab s-a dovedit activ la pacienții cu aceste boli, cu rate de răspuns deosebit de ridicate la pacienții cu sindrom Sézary.

H&O Ce arată datele din faza 3?

SH Rezultatele acestor studii timpurii au condus la studiul amplu, randomizat de fază 3 MAVORIC (Mogamulizumab Anti-CCR4 Antibody Versus Comparator in CTCL). În cadrul acestui studiu, pacienții au fost repartizați aleatoriu la mogamulizumab (n=186) sau la inhibitorul oral de HDAC vorinostat (Zolinza, Merck; n=186). Pacienții eligibili fuseseră tratați anterior de micoza fungoidă sau de sindromul Sézary. Pacienții au fost excluși în cazul în care prezentau transformarea cu celule mari a micozei fungoide. Criteriul principal de evaluare a fost supraviețuirea fără progresie. Criteriile secundare de evaluare au inclus rata globală de răspuns, durata răspunsului, siguranța, îmbunătățirea calității vieții și răspunsul în funcție de compartiment (piele, sânge, ganglioni limfatici și viscere).

Supraviețuirea fără progresie a fost mai mult decât dublă cu mogamulizumab față de vorinostat, la 7,7 luni față de 3,1 luni (raport de risc, 0,53; IC 95%, 0,41-0,69; log-rank stratificat P<.0001). Rata globală de răspuns a fost de 28% pentru mogamulizumab față de 5% pentru vorinostat, o diferență semnificativă. Mogamulizumab a fost deosebit de eficient la pacienții cu sindrom Sézary, cu o rată de răspuns de 37% (față de 2% cu vorinostat). La pacienții cu micoză fungoidă, ratele de răspuns au fost de 21% pentru mogamulizumab vs. 7% pentru vorinostat.

Vorinostatul a fost aprobat în 2006. Un studiu de fază 2 realizat de Duvic și colegii săi a arătat o rată de răspuns de 24,2% în populația cu intenție de tratament. Într-un studiu ulterior de fază 2b realizat de Olsen și colaboratorii, rata globală de răspuns a fost de 29,7%. Oarecum surprinzător, rata de răspuns a vorinostatului în studiul MAVORIC a fost de numai 5%. Această discrepanță se explică parțial prin utilizarea mai riguroasă a unui răspuns global (evaluarea tuturor compartimentelor) în cadrul studiului MAVORIC, în comparație cu o evaluare primară a pielii în cadrul studiului pivotal de fază 2 al vorinostatului. La examinarea doar a compartimentului cutanat, rata de răspuns a fost de 42% pentru mogamulizumab față de 16% pentru vorinostat. Răspunsurile în sânge au fost observate la 67% din lotul cu mogamulizumab față de 18% din lotul cu vorinostat. Rata de răspuns la nivelul ganglionilor limfatici a fost de 15% vs 4%. În ambele grupuri de tratament, rata de răspuns în viscere a fost de 0%.

Studiul a evaluat, de asemenea, calitatea vieții. Simptomele, funcția și calitatea generală a vieții au fost îmbunătățite cu mogamulizumab față de vorinostat la toate punctele din studiu. Pacienții cu cele mai ridicate niveluri de povară a simptomelor și de afectare funcțională au înregistrat cel mai puternic beneficiu în ceea ce privește calitatea vieții cu mogamulizumab.

H&O Care este importanța de a avea supraviețuirea fără progresie ca punct final în CTCL?

SH Printre problemele majore pentru pacienții cu CTCL se numără povara simptomelor de zi cu zi ale bolii cutanate. Îmbunătățirea calității vieții se bazează adesea pe răspunsul limfomului la tratament. Cu cât tratamentul este eficient mai mult timp, cu atât mai mult timp simptomele pot fi controlate. Cu toate acestea, în rândul pacienților cu boala în stadiu avansat, obiectivele terapiei pot fi mai mult axate pe minimizarea riscului de progresie sau de deces. În ambele cazuri – presupunând că efectele secundare ale tratamentului sunt controlabile – o supraviețuire fără progresie mai lungă este probabil să fie corelată cu un beneficiu clinic mai îndelungat.

Până în prezent, nicio terapie în CTCL nu a demonstrat un beneficiu în ceea ce privește supraviețuirea globală, deși există puține studii randomizate finalizate pentru a evalua acest criteriu final. În plus, pacienții sunt, în general, tratați cu terapie secvențială, astfel încât, cu excepția cazului în care un tratament este curativ, poate fi dificil de identificat modul în care oricare dintre terapii are un impact independent asupra supraviețuirii globale. Cu toate acestea, studiul MAVORIC a arătat că mogamulizumab a crescut supraviețuirea fără progresie cu o rată de răspuns rezonabilă, îmbunătățind în același timp calitatea vieții. Prin urmare, mogamulizumab a îmbunătățit atât modul în care se simțeau pacienții, cât și a oferit un control pe termen mai lung al bolii.

H&O Care sunt toxicitățile asociate cu mogamulizumab?

SH În cadrul studiului MAVORIC, evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, indiferent de cauză, au apărut la o rată de 41 % în ambele grupuri de tratament. În general, mogamulizumab a fost relativ bine tolerat. Erupția cutanată, un efect secundar cunoscut, a apărut la 35 % dintre pacienți. Erupții cutanate de gradul 3 sau 4 au apărut la 5%. Cele mai multe dintre erupții s-au rezolvat după tratamentul cu corticosteroizi. Poate fi dificil să se distingă dacă erupția cutanată este un simptom al bolii sau un eveniment advers legat de tratament. Uneori este posibil să se facă această apreciere din punct de vedere clinic, dar poate fi necesară o biopsie.

Ratele de infecții ale tractului respirator superior de toate gradele au fost de 22% cu mogamulizumab față de 16% cu vorinostat. Infecțiile cutanate au apărut la 19% vs 13%, respectiv. Reacțiile legate de perfuzie de toate gradele, care se întâlnesc cu alți anticorpi, au fost raportate la 33% dintre pacienții tratați cu mogamulizumab.

Un studiu efectuat în Japonia a identificat o potențială problemă de siguranță în rândul pacienților tratați cu mogamulizumab pentru limfomul leucemic cu celule T al adultului (ATL) care au trecut apoi la transplant alogenic de celule stem. O analiză retrospectivă a sugerat că pacienții care au mers la transplant în termen de 2 luni de la ultima injecție de mogamulizumab au avut rate mai mari de boală de grad înalt de grefă-vs-host. În studiul MAVORIC, puțini pacienți cu CTCL au mers la transplant, astfel încât nu au existat date care să susțină sau să infirme observația observată în rândul pacienților cu ATL din Japonia. Cu toate acestea, medicii ar trebui să fie conștienți de acest risc atunci când cursul de gestionare implică tratamentul cu mogamulizumab urmat direct sau imediat de transplant alogen.

H&O care sunt concluziile dumneavoastră în urma studiului MAVORIC?

SH Pe baza studiului MAVORIC, mogamulizumab este un nou tratament important și foarte necesar pentru CTCL. Eficacitatea cea mai puternică a mogamulizumabului poate fi în compartimentul sanguin, iar cele mai mari rate de răspuns sunt observate la pacienții cu sindrom Sézary. Activitatea puternică în sânge ridică potențialul ca, pe lângă utilizarea ca agent unic, mogamulizumab să poată fi utilizat în combinație cu terapii orientate spre piele sau cu alte tratamente care ar putea crea sinergii cu un anticorp monoclonal.

Dezvăluiri

Dr. Horwitz a primit taxe de consultanță și finanțare pentru cercetare de la ADC Therapeutics, Kyowa Hakka Kirin, Millennium/Takeda și Seattle Genetics. El este consultant pentru Corvus, Innate, miRagen și Portola. El a primit finanțare pentru cercetare de la Celgene Corporation și Verastem.

Lecturi sugerate

Agar NS, Wedgeworth E, Crichton S, et al. Survival outcomes and prognostic factors in mycosis fungoides/Sézary syndrome: validation of the revised International Society for Cutaneous Lymphomas/European Organisation for Research and Treatment of Cancer staging proposal. J Clin Oncol. 2010;28(31):4730-4739.

Duvic M, Talpur R, Ni X, et al. Studiu de fază 2 al vorinostatului oral (acid hidroxamic de suberoylanilidă, SAHA) pentru limfomul cutanat cu celule T (CTCL) refractar. Sânge. 2007;109(1):31-39.

Kim YH, Bagot M, Pinter-Brown L, et al; MAVORIC Investigators. Mogamulizumab versus vorinostat în limfomul cutanat cu celule T tratat anterior (MAVORIC): un studiu internațional, deschis, randomizat, controlat, de fază 3. Lancet Oncol. 2018;19(9):1192-1204.

Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al. Studiu multicentric de fază IIb al vorinostatului la pacienții cu limfom cu celule T cutanate persistente, progresive sau refractare la tratament. J Clin Oncol. 2007;25(21):3109-3115.

Porcu P, Hudgens S, Quaglino P, et al. Calitatea vieții la subiecții cu limfom cutanat cu celule T tratați cu anticorpul monoclonal anti-CCR4 mogamulizumab versus vorinostat: rezultate din studiul MAVORIC de fază 3 . J Clin Oncol. 2018;36(15 suppl).

Prince HM, Gautam A, Kim YH. Brentuximab vedotin: direcționarea CD30 ca standard în CTCL. Oncotarget. 2018;9(15):11887-11888.

Sato T, Coler-Reilly ALG, Yagishita N, et al. Mogamulizumab (anti-CCR4) în mielopatia asociată cu HTLV-1. N Engl J Med. 2018;378(6):529-538.

Sekine M, Kubuki Y, Kameda T, et al. Efectele mogamulizumabului în leucemia / limfomul cu celule T al adultului în practica clinică. Eur J Haematol. 2017;98(5):501-507.

Yamauchi J, Coler-Reilly A, Sato T, et al. Mogamulizumab, un anticorp anti-CCR4, țintește celulele T CD8+ și CD4+ infectate cu virusul T-limfotropic uman de tip 1 pentru a trata mielopatia asociată. J Infect Dis. 2015;211(2):238-248.