O terapie combinată cu Myo-Inositol și D-Chiro-Inositol îmbunătățește parametrii endocrini și rezistența la insulină la femeile tinere supraponderale cu SOPC

Abstract

Introducere. Am evaluat efectele unei terapii care combină mio-inositolul (MI) și D-chiro-inositolul (DCI) la femeile tinere supraponderale afectate de sindromul ovarelor polichistice (SOPC), caracterizat prin oligo- sau anovulație și hiperandrogenism, corelat cu rezistența la insulină. Metode. Am înrolat 46 de paciente afectate de SOPC și, în mod aleatoriu, le-am repartizat în două grupe, A și B, tratate, respectiv, cu asocierea de MI plus DCI, într-un interval de 40 : 1, sau cu placebo (acid folic) timp de șase luni. Astfel, am analizat înainte și după tratament FSH, LH, 17-beta-Estradiol, globulina de legare a hormonilor sexuali, androstendionul, testosteronul liber, sulfatul de dehidroepiandrosteron, indicele HOMA, precum și glucoza și insulina la jeun. Rezultate. Am înregistrat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a LH, a testosteronului liber, a insulinei la post și a indicelui HOMA doar în grupul tratat cu terapia combinată de MI plus DCI; la aceiași pacienți, am observat o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a nivelului de 17-beta-Estradiol. Concluzii. Terapia combinată de MI plus DCI este eficientă în îmbunătățirea parametrilor endocrini și metabolici la femeile tinere obeze afectate de SOPC.

1. Introducere

Sindromul ovarelor polichistice (SOPC) este un sindrom eterogen, care implică un număr tot mai mare de femei aflate la vârsta reproductivă, diagnosticat pe baza a trei factori diferiți: oligo- sau anovulație, hiperandrogenism clinic/biochimic și ovar polichistic, cu prezența la ecografie a ≥12 foliculi în fiecare ovar care măsoară mm în diametru și/sau volum ovarian crescut (>10 mL) . PCOS a afectat pacientele care au avut nereguli menstruale, urmate în multe cazuri de infertilitate și tulburări de dispoziție, cum ar fi anxietatea și depresia . Deși patogeneza PCOS rămâne încă neclară, rezistența la insulină (IR) și hiperinsulinemia consecutivă sunt considerate factori declanșatori primari, atât la femeile obeze, cât și la cele slabe cu acest sindrom . Într-adevăr, hiperinsulinemia indusă de IR apare la aproximativ 80% dintre femeile obeze cu SOPC, ca și la 30-40% dintre femeile slabe cu SOPC , ceea ce sugerează că IR este independentă, dar și exacerbată de obezitate; aceasta din urmă este considerată un factor de amplificare care se corelează pozitiv cu sindromul multifactorial . S-a emis ipoteza că, la pacientele cu SOPC, semnalarea alterată a insulinei poate genera RI care, la rândul său, determină o steroidogeneză ovariană anormală , astfel încât au fost propuși mai mulți compuși sensibilizatori la insulină ca fiind posibil un tratament sigur și eficient pe termen lung al SOPC . Dintre aceste medicamente, metforminul a rezultat a fi cel mai utilizat și studiat medicament, chiar dacă această moleculă este predominant asociată cu disconforturi gastrointestinale constând în balonare, greață și diaree . S-au obținut rezultate interesante și promițătoare concentrându-se asupra a doi stereoisomeri de inositol, cum ar fi mio-inositolul (MI) și D-chiro-inositolul (DCI), care acționează ca mediatori ai insulinei . În calitate de mesageri secundari ai insulinei, aceste două molecule sunt implicate în creșterea sensibilității la insulină a diferitelor țesuturi pentru a îmbunătăți funcțiile metabolice și ovulatorii . În special, la doze mici, DCI restabilește sensibilitatea normală la insulină în țesuturile țintă tipice ale insulinei, reducând insulina și androgenii circulanți și inducând o îmbunătățire a frecvenței ovulației. Dimpotrivă, MI își exercită efectele benefice în principal la nivelul ovarului, unde este foarte concentrată, îmbunătățind atât modelul insulinei, cât și acționând direct asupra unui număr de funcții ovariene, inclusiv asupra steroidogenezei . Unii autori au postulat că femeile afectate de SOPC, cu IR, prezintă la nivelul ovarului un dezechilibru în raportul MI/DCI, ceea ce duce la o supraproducție de DCI și, la rândul său, la un deficit de MI, ceea ce ar explica biosinteza excesivă de androgeni. Alți autori , în schimb, au propus că nivelurile crescute de androgeni la pacientele cu SOPC ar putea fi legate de o scădere a MI/DCI. Într-un studiu recent, Facchinetti et al. au descoperit că raportul fiziologic MI/DCI este de 40 : 1 și, pe baza acestei constatări, precum și a comportamentului specific al ambilor stereoizomeri, am investigat efectele unei terapii care combină MI plus DCI în raport de 40 : 1, față de placebo, cu scopul de a îmbunătăți unele rezultate clinice la femeile tinere supraponderale cu SOPC.

2. Metode

2.1. Pacienți și designul studiului

Acest studiu randomizat și controlat a înrolat 46 de femei obeze cu care au fost afectate de SOPC în conformitate cu criteriile de la Rotterdam . Toate femeile au fost înrolate la Departamentul de Medicină Clinică și Experimentală, Universitatea din Pisa. Pacientele cu diabet, fumătoare și consumatoare de alcool au fost excluse din studiu. După ce toate pacientele și-au subscris consimțământul informat în scris pentru a fi implicate în studiu, au fost repartizate aleatoriu în două grupuri, A și B. La momentul inițial, pacientele din grupurile A și B nu au prezentat diferențe semnificative. În grupul A, 21 de femei au primit tratamentul combinat IM plus ICD în proporție de 40 : 1 (raportul fiziologic al celor doi izomeri în organism) în capsule de gel moale conținând 550 mg de MI, 13,8 mg de DCI și 200 μg de acid folic (INOFOLIC® COMBI, LO.LI.PHARMA) de două ori pe zi. Grupul B, cu 25 de femei, a primit aceeași cantitate de acid folic (200 μg) ca și placebo de două ori pe zi. Tratamentele au fost efectuate timp de șase luni. La începutul studiului, toate pacientele se aflau în faza foliculară a ciclului menstrual.

2.2. Măsurătorile studiului

Toate pacientele au fost evaluate pentru nivelurile de FSH, LH, 17-beta-Estradiol (E), globulină de legare a hormonilor sexuali (SHBG), androstendion, testosteron liber și sulfat de dehidroepiandrosteron (DHEAS) la momentul inițial și după cele șase luni de tratament cu asocierea MI plus DCI sau cu placebo. Nivelurile serice de FSH și LH au fost depistate prin testare imunoenzimatică (Access Immunoassay System, hLH, hFSH, Beckman Coulter, Brea, CA, SUA). Nivelurile de estradiol au fost măsurate prin imunoanaliză competitivă (Access Immunoassay System, Estradiol, Beckman Coulter, Brea, CA, SUA). Nivelurile de SHBG au fost detectate prin imunoanaliză (Access Immunoassay System, SHBG, Beckman Coulter, Brea, CA, SUA). Nivelurile serice de androstendionă au fost măsurate prin testul imunoenzimatic convențional (Access Immunoassay System, androstendionă, Beckman Coulter, Brea, CA, SUA). Nivelurile serice de testosteron liber au fost măsurate cu ajutorul testului imunoenzimatic (Access Immunoassay System, free testosterone, Beckman Coulter, Brea, CA, SUA). DHEAS a fost măsurat prin imunoanaliză convențională (Access Immunoassay System, DHEAS, Beckman Coulter, Brea, CA, SUA). Rezistența la insulină a fost măsurată prin intermediul Homeostasis Model Assessment (HOMA), pe lângă determinarea glucozei și a insulinei la jeun cu aceleași termene și modalități. Probele de sânge, prelevate la momentul inițial și după perioada de tratament de șase luni în condiții similare, au fost separate prin centrifugare la 2000 ×g timp de 15 minute la 4°C, iar serul obținut a fost depozitat la -20°C în termen de o oră de la recoltare. Înainte de analiză, toate probele de ser au fost decongelate și amestecate în întregime.

2.3. Analiza statistică

Datele raportate indică valorile medii ± deviația standard (SD). Testul -pereche a fost utilizat pentru a identifica diferențele dintre variabile la momentul inițial și după șase luni de tratament cu IM plus ICD sau, respectiv, cu placebo. Diferențele au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic la valoarea <0.05.

3. Rezultate și discuții

Obiectivul acestui studiu a fost de a investiga dacă terapia care combină IM și ICD în proporție de 40 : 1 ar putea îmbunătăți profilul endocrinologic și rezistența la insulină a femeilor obeze cu diagnostic de SOPC. Pentru a aborda această problemă, 46 de paciente tinere obeze afectate de acest sindrom, ale căror caracteristici sunt rezumate în tabelul 1, au fost incluse în mod aleatoriu în două grupuri și apoi tratate cu MI plus ICD în raport de 40 : 1 cu sau placebo timp de șase luni. Rezistența la insulină, evaluată prin indicele HOMA, insulina la post și glucoza la post, precum și parametrii hormonali au fost determinați la momentul inițial și după terapia de șase luni. După cum se arată în tabelul 2, am observat că, în raport cu valorile inițiale, doar terapia combinată de IM plus ICD a reechilibrat semnificativ profilurile endocrine și metabolice ale acestor paciente, ameliorând rezistența la insulină și funcția ovulatorie, așa cum a fost înregistrată cu succes prin ecografie. De fapt, nivelurile de LH și de testosteron liber au scăzut după tratamentul combinat, reducând hiperandrogenismul și chiar și indicele HOMA și insulina la post, markeri ai rezistenței la insulină, au fost reduse semnificativ. Pe de altă parte, E și SHBG au crescut semnificativ, demonstrând restabilirea capacității de ovulație. Nu au fost raportate modificări relevante ale acestor hormoni sexuali în grupul B, tratat cu placebo, și nu au fost observate modificări semnificative după tratament în ambele grupuri A și B în ceea ce privește IMC, FSH, androstendion, DHEAS și glucoza la post. Este important de menționat că nu s-a înregistrat niciun efect secundar relevant în timpul tratamentului combinat cu IM plus ICD. În general, aceste rezultate au demonstrat importanța clinică a unei terapii combinate de IM plus ICD pentru a corecta aspectele metabolice și reproductive ale PCOS și sunt în mare măsură în acord cu aspectele discutate în cadrul celor două conferințe internaționale de consens privind IM, ICD și legătura acestora cu PCOS. SOPC este un sindrom a cărui patogeneză rămâne încă în mare parte neclară, chiar dacă s-a demonstrat că sunt implicați mai mulți factori etiologici. Dovezi convingătoare au susținut rolul central al rezistenței la insulină și/sau al hiperinsulinemiei compensatorii în acest sindrom; într-adevăr, acestea contribuie strâns atât direct (prin creșterea producției ovariene de androgeni), cât și indirect (prin modularea sintezei hepatice de SHBG) la dezvoltarea hiperandrogenismului, una dintre principalele caracteristici ale pacientelor afectate de SOPC, în special în cazul femeilor supraponderale. Cu toate acestea, constatările din literatura de specialitate au demonstrat în mod constant că o deficiență în disponibilitatea și/sau utilizarea țesutului de MI și/sau DCI la femeile diagnosticate cu SOPC ar putea contribui probabil la IR tipică pentru acest sindrom . S-a demonstrat că cei doi stereoizomeri de inositol, MI și DCI, care acționează ca sensibilizatori ai insulinei, influențează pozitiv istoricul clinic al pacientelor cu SOPC, ameliorând profilul endocrin și metabolic al acestora, atât singuri, cât și în combinație . DCI singur, la doze mici, poate restabili sensibilitatea normală la insulină în țesuturile țintă tipice ale insulinei, inducând o creștere a frecvenței ovulației, care ar putea fi atribuită sensibilității generale îmbunătățite la insulină și reducerii insulinei și androgenilor circulanți. Dimpotrivă, MI își exercită efectele benefice în principal la nivelul ovarului, îmbunătățind atât modelul insulinei, cât și acționând direct asupra unui număr de funcții ovariene, inclusiv asupra steroidogenezei . Capacitatea ambilor stereoizomeri de inozitol de a regla metabolismul glucozei într-un mod diferit (DCI promovează sinteza glicogenului, în timp ce MI poate susține aportul celulelor de glucoză) este oglindită de concentrația lor diferită în țesuturi: în timp ce DCI este foarte concentrat în țesuturile de stocare a glicogenului (ficat, mușchi și grăsime), MI este mai abundent în acele țesuturi care au nevoie de o cantitate mare de glucoză, cum ar fi creierul, inima sau ovarul . Pornind de la aceste cunoștințe, o terapie combinată cu MI plus DCI în raportul lor plasmatic fiziologic (MI/DCI 40 : 1) pare a fi cea mai potrivită abordare clinică pentru a integra efectele pozitive exercitate de ambii stereoizomeri de inozitol.

4. Conclusions

The data reported are encouraging and they offer therapeutic options to the first-line treatments in PCOS women with moderate or severe hyperandrogenism and/or menstrual abnormalities, which are represented by metformin as well as by oral contraceptives. Acești compuși suprimă în mod eficient eliberarea de LH și, în consecință, producția de androgeni din ovar; de asemenea, ele cresc sinteza proteinei de legare a hormonilor sexuali, scăzând nivelul androgenilor liberi circulanți . Din păcate, dacă pacienta urmărește să restabilească ovulația pentru a putea concepe, contraceptivele nu sunt strategia clinică de urmat. În plus, utilizarea prelungită a contraceptivelor poate crește nivelul homocisteinei după șase luni de tratament , precum și riscul de tromboembolism venos . În ceea ce privește metforminul, au fost evidențiate mai multe efecte secundare gastrointestinale (diaree, greață, vărsături și balonare abdominală) și complicații metabolice după un tratament pe termen lung . Din toate aceste motive, chiar dacă sunt necesare mai multe studii pe un număr mai mare de pacienți și cu o semnificație statistică mai mare pentru a confirma aceste rezultate surprinzătoare după tratament, utilizarea combinată în condiții de siguranță a stereoizomerilor de inositol ar trebui să fie în mare măsură adecvată și ar putea reprezenta o abordare clinică validă în tratamentul SOPC.

Abbreviations

Competing Interests

The authors declare that there are no competing interests regarding the publication of this paper.