Oftalmopatia lui Graves

US Pharm. 2011;36(4):20-28

Glanda tiroidă facilitează creșterea și maturizarea normală. Acest lucru se realizează prin menținerea unui nivel al metabolismului în țesuturi care este optim pentru funcționarea normală.1 Hipertiroidismul se referă la o stare de disponibilitate excesivă a hormonilor tiroidieni pentru țesuturile periferice și se caracterizează prin hipermetabolism și niveluri serice ridicate ale hormonilor tiroidieni liberi.2,3 Se estimează că 10% până la 17% din toți pacienții cu hipertiroidie au peste 60 de ani.2 La pacienții vârstnici hipertiroidieni cu fibrilație atrială, există un risc de embolizare sistemică și de accident vascular cerebral, în special la cei cu afecțiuni cardiace comorbide.2 Prezentarea clinică a hipertiroidismului poate fi dramatică sau subtilă, cu multe simptome și semne comune similare cu cele ale excesului adrenergic, cum ar fi nervozitatea, palpitațiile, transpirația crescută, hipersensibilitatea la căldură, pierderea în greutate, oboseala, creșterea tranzitului intestinal și tremorul.3 Diagnosticul acestei afecțiuni se face clinic și prin testarea funcției tiroidiene. Tratamentul se bazează pe cauza tulburării.

La vârstnici, însă, debutul hipertiroidismului se poate prezenta atipic. Denumit hipertiroidism apatic sau hipertiroidism mascat, simptomele se aseamănă cu depresia sau demența (TABELUL 1).2,3 Acest lucru se întâmplă în special în cazul gușei nodulare toxice; gușa multinodulară toxică este mai frecventă în populația geriatrică și a fost raportată la aproximativ 50% dintre pacienții vârstnici cu hipertiroidism.2,3 Vârstnicii sunt mai predispuși la fibrilație atrială, sincopă, alterarea senzorialității, insuficiență cardiacă și slăbiciune.3,4 Unii pacienți vârstnici cu hipertiroidism apatic prezintă pierdere în greutate, anorexie, greață, vărsături și constipație, în locul semnelor și simptomelor gastrointestinale clasice ale hipertiroidismului, cum ar fi pierderea în greutate cu apetit crescut și tranzit intestinal rapid (de ex, defecare frecventă).2 Într-un studiu, pierderea în greutate a fost observată ca o constatare diagnostică majoră la 80% dintre pacienții cu vârsta de peste 70 de ani; experții indică faptul că hipertiroidismul ar trebui să fie exclus ca și cauză a pierderii în greutate la persoanele în vârstă înainte de evaluări ample pentru boli gastrointestinale sau malignitate ascunsă.2

Majoritatea pacienților vârstnici nu prezintă tremor sau exoftalmie, o proeminență anormală a ochiului.3 Semnele oculare observate la vârstnici se datorează în mare parte unei stimulări adrenergice excesive și includ privirea fixă, decalajul pleoapelor, retracția pleoapelor și o ușoară injecție conjunctivală. Simptomele și semnele hipertiroidismului la vârstnici pot implica doar un singur sistem de organe și, de obicei, se remit cu un tratament de succes.3

Boala Graves

Boala Graves (gușă toxică difuză), numită după Robert J. Graves, MD, este cea mai frecventă cauză de hipertiroidism.3,5,6 La vârstnici, boala Graves este o cauză frecventă de hipertiroidism, dar alte etiologii sunt mai frecvente.2 Este clasificată ca o afecțiune tiroidiană autoimună în care imunoglobulinele de stimulare a tiroidei se leagă și activează receptorii de tirotropină; glanda tiroidă crește ca urmare, determinând foliculii tiroidieni să sintetizeze mai mulți hormoni tiroidieni.6,7 Boala Graves se caracterizează prin hipertiroidism (datorat autoanticorpilor circulanți) și unul sau mai multe dintre următoarele: gușă, exoftalmie și dermopatie infiltrativă (denumită și mixedem pretibial) (TABELUL 2).3,6 Se crede că această afecțiune poate reprezenta un element al unor procese autoimune mai extinse care duc la disfuncția mai multor organe la unii pacienți.6 Boala Graves este asociată cu alte afecțiuni, inclusiv anemie pernicioasă, vitiligo, diabet zaharat de tip 1, insuficiență suprarenală autoimună, scleroză sistemică, miastenia gravis, sindromul Sjögren, poliartrită reumatoidă și lupus eritematos sistemic.8

Femeile au de șapte ori mai multe șanse de a dezvolta boala Graves decât bărbații, iar dezvoltarea bolii apare de obicei după vârsta de 20 de ani; alți factori de risc includ stresul, sarcina și fumatul.9

Oftalmopatie infiltrativă

Oftalmopatia infiltrativă este un semn distinctiv al bolii Graves și o evoluție gravă care este responsabilă de exoftalmia întâlnită în această afecțiune.3,6 Manifestările oculare pot apărea cu ani înainte, în momentul sau după descoperirea hipertiroidismului și sunt denumite oftalmopatie Graves. Aproximativ 25% până la 30% dintre pacienții cu boala Graves au dovezi clinice de oftalmopatie Graves.6

În timp ce cauza acestei oftalmopatii este necunoscută, mecanismul propus este dezvoltarea inflamației autoimune retrobulbare secundară eliberării de citokine, îngroșarea mușchilor extraoculari și umflarea conținutului orbital.2 Această afecțiune este alcătuită din două faze: Faza inflamatorie, marcată de edem și depunerea de glicozaminoglican în mușchii extraoculari, și faza fibrotică, care este o fază de convalescență.6 În mod caracteristic, pacienții prezintă iritație, lăcrimare, durere orbitală, fotofobie, creșterea țesutului retro-orbital și exoftalmie; infiltrarea limfocitară a mușchilor extraoculari determină slăbiciune a mușchilor oculari care duce adesea la diplopie (vedere dublă).3 Oftalmopatia lui Graves se ameliorează spontan la 64% dintre pacienți.6

Un examen oftalmologic complet este indicat dacă un pacient este simptomatic; acesta include un examen retinian și un examen cu lampă cu fantă efectuat de un oftalmolog.6 Pentru a urmări clinic evoluția oftalmopatiei, este necesară măsurarea câmpurilor de diplopie, a fisurilor pleoapelor, a amplitudinii mușchilor extraoculari, a acuității vizuale și a proptozei (protuberanță) pentru o evaluare cantitativă.6 Injecția conjunctivală și chemoza (edemul) sunt semne de iritație corneană sau conjunctivală.6 Consultarea unui oftalmolog poate fi necesară pentru proptoza unilaterală sau bilaterală, pentru a depista alte etiologii pentru constatările oculare în afară de boala Graves și pentru urmărirea acuității vizuale, a prevenirii bolii corneene și a funcției mușchilor oculari.6 Evoluția acestei boli este una de progresie treptată pe parcursul mai multor ani la aproximativ 10% până la 20% dintre pacienți, urmată de stabilitate clinică; înrăutățirea progresivă, cu afectarea vederii la unii dintre ei, este observată la aproximativ 2% până la 5% dintre pacienți.6

Tratament

Se recomandă ca oftalmopatia Graves să fie tratată în colaborare de către un endocrinolog și un oftalmolog. Tratamentul poate necesita corticosteroizi, radiații orbitale și intervenții chirurgicale.3 Deși corectarea hipertiroidismului este importantă pentru oftalmopatie, farmaciștii trebuie să rețină că medicamentele antitiroidiene (de ex, metimazol, propiltiouracil ) și tiroidectomia nu influențează evoluția oftalmopatiei; tratamentul cu iod radioactiv poate exacerba oftalmopatia preexistentă, dar acest lucru poate fi prevenit prin tratament cu glucocorticoizi.6

Ablația tiroidiană: Pe termen lung, ablația tiroidiană (de exemplu, cu iod radioactiv I131) poate fi benefică pentru oftalmopatie datorită scăderii antigenelor împărtășite de tiroidă și a orbitei în reacțiile autoimune; este considerată a fi agentul de elecție pentru boala Graves.6,10 În general, ameliorarea oftalmopatiei este observată odată cu tratamentul hipertiroidismului; cu toate acestea, trebuie evitat hipotiroidismul, deoarece acesta agravează oftalmopatia.6

Măsuri terapeutice locale: Ochelarii de soare, plasturii oculari, lacrimile și unguentele artificiale, bandajul nocturn al ochilor, prismele și ridicarea capului pe timp de noapte au capacitatea de a controla simptomele și semnele în oftalmopatia ușoară până la moderată.6

Glucocorticoizi: După cum indică dovezile actuale, glucocorticoizii sunt singura clasă de terapie medicamentoasă care, fie singură, fie combinată cu alte terapii, are un rol neechivoc în managementul oftalmopatiei Graves.3 S-a demonstrat că glucocorticoizii reduc conversia T4 în T3 și scad nivelul hormonilor tiroidieni; cu toate acestea, profilul de efecte adverse al terapiei cu glucocorticoizi pe termen lung o face neatractivă pentru tratamentul pe termen lung al hipertiroidismului Graves.6 Deși prednisonul a fost utilizat în mod obișnuit în tratamentul oftalmopatiei Graves, alți glucocorticoizi în doze echipotente pot fi, de asemenea, eficienți.6 Tratamentul bolii active necesită: 1) glucocorticoizi în doze mari11; 2) radioterapie orbitală; 3) ambele; sau 4) decompresie orbitală.6 În cazurile severe sau în cele care sunt progresive, se pot introduce glucocorticoizi în doza obișnuită de 40 mg/zi, care trebuie continuată până când se obțin dovezi observabile de ameliorare și stabilitate a bolii; apoi se inițiază o diminuare a dozei și se continuă timp de 4 până la 12 săptămâni.6 Au fost raportate rezultate bune și cu terapia cu glucocorticoizi în impulsuri în doze mari.6

Radioterapia orbitală: Cu sau fără glucocorticoizi, se poate încerca radioterapia orbitală dacă nu apare niciun răspuns la terapie în faza inflamatorie; aceasta nu crește riscul de tumori radioinduse, cataractă și retinopatie (cu excepția pacienților cu diabet zaharat cu retinopatie posibilă sau certă).6 Deși s-a obținut succes cu operația cu cuțit gamma la un număr limitat de pacienți, sunt necesare studii suplimentare pentru a valida această modalitate.6

Diverse și noi tratamente: Există o utilitate limitată a terapiei cu diuretice pentru edemul secundar îngurgitării venoase a orbitei.6 Evaluarea tratamentelor noi include analogii de somatostatină sau imunoglobuline intravenoase. Studiile cu octreotidă LAR (cu acțiune prelungită și repetabilă) indică un beneficiu terapeutic contradictoriu sau marginal6,12,-14; s-a raportat că infliximab a tratat cu succes un caz de oftalmopatie de Graves care amenința vederea6,15; rituximab poate epuiza tranzitoriu limfocitele B și poate suprima potențial faza inflamatorie activă a oftalmopatiei de Graves.6,16 Un studiu pilot prospectiv multicentric la pacienții cu oftalmopatie Graves cu debut recent sugerează că injectarea perioculară de triamcinolon poate reduce diplopia și dimensiunea mușchilor extraoculari.6 Simptomele și proptoza în faza inactivă a oftalmopatiei Graves s-au ameliorat cu pentoxifilină, conform unui studiu prospectiv, randomizat.6

Chirurgia pentru oftalmopatie

În general, intervenția chirurgicală se efectuează în faza fibrotică, când pacientul este eutiroidian.6 Este considerată a fi o opțiune terapeutică alternativă care este sigură la acei pacienți care au oftalmopatie moderată până la severă, care nu respectă (sau nu pot tolera) medicamentele antitiroidiene sau care refuză sau nu pot fi supuși terapiei cu iod radioactiv.6 Tiroidectomia (adică aproape totală) are un efect redus, dacă nu chiar deloc, asupra evoluției oftalmopatiei.6 Este adesea necesar să se efectueze o intervenție chirurgicală la nivelul mușchilor extraoculari sau al pleoapelor (de ex, de reabilitare); chirurgia pleoapelor poate fi efectuată pentru a ameliora cheratita de expunere.6

Hipertiroidismul subclinic

Hipertiroidismul subclinic, caracterizat de un nivel scăzut al hormonului seric de stimulare a tiroidei (TSH) la pacienții cu T4 și T3 libere serice normale și simptome absente sau minime de hipertiroidism, este mult mai puțin frecvent decât hipotiroidismul subclinic. Persoanele cu TSH seric <0,1 mU/L au 1) o incidență crescută a fibrilației atriale, în special la vârstnici; 2) o densitate minerală osoasă redusă; 3) o creștere a fracturilor; și 4) o mortalitate crescută.3 Farmaciștii trebuie să rețină că mulți pacienți cu hipertiroidism subclinic iau L-tiroxină; reducerea dozei este cel mai adecvat management, cu excepția cazului în care scopul terapiei este de a viza cancerul tiroidian sau noduli tiroidieni.3 Terapia este indicată pentru pacienții cu hipertiroidism subclinic endogen (TSH seric <0,1 mU/L), în special atunci când sunt prezente dovezi de fibrilație atrială sau densitate minerală osoasă redusă. Tratamentul obișnuit este iodul radioactiv I131.3 La pacienții cu simptome mai ușoare, cum ar fi nervozitatea, se consideră că merită o încercare de terapie medicamentoasă antitiroidiană (de exemplu, metimazol; este preferat față de PTU, deoarece poate fi administrat o dată pe zi și are un profil de efecte secundare mai bun).3

Concluzie

Pacienții vârstnici se prezintă adesea fără semne și simptome clasice de hipertiroidism. Farmaciștii trebuie să fie conștienți de hipertiroidismul apatic la vârstnici și de modul în care acesta se compară cu hipertiroidismul la adulții mai tineri. Oftalmopatia infiltrativă, care cauzează exoftalmie – un semn distinctiv al bolii Graves – ar trebui să fie recunoscută și tratată ca o evoluție gravă a afecțiunii.

1. Finkel R, Clark MA, Cubeddu LX, et al, eds. Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology. Ed. a 4-a. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2009:275-284.

2. Hershman JM, Hassani S, Samuels MH. Bolile tiroidiene. În: T.S., T.S.: Halter JB, Ouslander JG, Tinetti ME, et al, eds. Hazzard’s Geriatric Medicine and Gerontology. Ediția a 6-a. New York, NY: McGraw-Hill; 2009: 1287-1303.

3. Hipertiroidismul. Secțiunea: Tulburări endocrine. Subiectul: Tulburări tiroidiene. Merck Manuals.com. Revizuit în iunie 2008.www.merckmanuals.com/professional/sec12/ch152/ch152e.html. Accesat la 18 martie 2011.

4. Monaghan MS, Kissinger JF, Archer J. Tulburări endocrine: afecțiuni tiroidiene și suprarenale. În: A: Youngkin EQ, Sawin KJ, Kissinger JF, et al. Pharmacotherapeutics: A Primary Care Guide. Upper Saddle River, NJ: Pearson Prentice Hall; 2005:649-667.

5. Ellis H. Robert Graves: 1796-1852. Br J Hosp Med (Lond). 2006;67(6):313.

6. Yeung SJ, Habra MA, Chiu AC. Boala lui Graves. eMedicină de la WebMD. Medscape.com. Actualizat: April 26, 2010.http://emedicine.medscape.com/article/120619-print. Accesat la 18 martie 2011.

7. Dorland’s Pocket Medical Dictionary. Ed. a 28-a. New York, NY: Elsevier Saunders; 2009.

8. Cruz AA, Akaishi PM, Vargas MA, de Paula SA. Asocierea dintre disfuncția autoimună tiroidiană și bolile autoimune non-tiroidiene. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2007;23(2):104-108.

9. Boala Grave.www.MayoClinic.com. 7 iulie 2009.www.mayoclinic.com/health/graves-disease/DS00181. Accesat la 18 martie 2011.

10. Sherman SI, Talbert RL. Tulburări tiroidiene. În: T.S., T.S.: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. Ed. a 7-a. New York, NY: McGraw-Hill Inc; 2008:1243-1263.

11. Macchia PE, Bagattini M, Lupoli G, et al. Terapie cu doze mari de corticosteroizi intravenos pentru oftalmopatia lui Graves. J Endocrinol Invest. 2001;24:152-158.

12. Dickinson AJ, Vaidya B, Miller M, et al. Studiu dublu-orb, controlat cu placebo al octreotidei cu durată lungă de acțiune repetabilă (LAR) în oftalmopatia asociată tiroidei. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(12):5910-5915.

13. Wemeau JL, Caron P, Beckers A, et al. Tratamentul cu octreotidă (formulare cu eliberare cu durată lungă de acțiune) la pacienții cu orbitopatie de Graves: rezultatele clinice ale unui studiu de patru luni, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:841-848.

14. Stan MN, Garrity JA, Bradley EA, et al. Studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al octreotidei cu eliberare cu durată lungă de acțiune pentru tratamentul oftalmopatiei Graves. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4817-4824.

15. Durrani OM, Reuser TQ, Murray PI. Infliximab: un tratament nou pentru oftalmopatia asociată tiroidei care pune în pericol vederea. Orbit. 2005;24(2):117-119.

16. Salvi M, Vannucchi G, Campi I, et al. Tratamentul bolii Graves și al oftalmopatiei asociate cu rituximab, anticorp monoclonal anti-CD20: un studiu deschis. Eur J Endocrinol. 2007;156(1):33-40.