PMC

Teratogeneza cauzată de deficiența de biotină

Deși deficiența de biotină suficient de severă pentru a produce căderea părului, dermatită sau disfuncții ale sistemului nervos central nu a fost niciodată raportată în sarcina umană, mai multe observații ridică îngrijorarea că gradele marginale de deficiență de biotină ar putea fi teratogene la om (7). Această discuție oferă o imagine de ansamblu a cunoștințelor și constatărilor actuale privind starea biotinei în timpul sarcinii la om și încearcă să relaționeze mecanismele potențiale de teratogeneză cauzate de deficitul de biotină (Fig. 1).

Deficiența de biotină este teratogenă la mai multe specii de animale la grade de deficiență care nu produc constatări fizice la animalele gestante, inclusiv la găini, curcani și șoareci (8). Deficitul de biotină provoacă fisură de buză și de palat și afectează creșterea scheletului oaselor lungi la șoareci. Transportul slab al biotinei pe placentă la om poate predispune la deficiența de biotină la fătul uman. Studiile laboratorului nostru și ale altora (9,10) au furnizat dovezi că transportul biotinei prin placenta umană este lent și nu generează un gradient substanțial de la mamă la făt.

Activitatea redusă a enzimelor dependente de biotină acetil-CoA carboxilaza (ACC)4 I și II și propionil-CoA carboxilaza (PCC) poate cauza modificări ale metabolismului lipidic și, teoretic, ar putea duce la afectarea sintezei de PUFA și prostaglandine. Deficitul de acid arahidonic și deficitul de prostaglandine sunt teratogene. De exemplu, efectele teratogene ale glucocorticoizilor sau ale fenitoinei (Dilantin), care cauzează palat falitic la tulpini sensibile de șoareci (11,12), acționează, cel puțin parțial, prin intermediul deficitului de acid arahidonic și al deficitului de prostaglandine. Acționând prin intermediul proteinei inhibitoare a fosfolipazei A2, glucocorticoizii și fenitoina inhibă eliberarea mediată de fosfolipaza A2 a acidului arahidonic din fosfolipidele membranare (13). Această deficiență de acid arahidonic duce la sinteza deficitară a produselor de prostaglandină din calea ciclooxigenazei (de exemplu, prostaglandina E2) care sunt necesare pentru creșterea, ridicarea și fuziunea corectă a plăcii palatine. Acidul arahidonic administrat subcutanat la barajul de șoarece reduce la jumătate incidența teratogenezei cu glucocorticoizi și fenitoină. O reducere similară a teratogenezei este cauzată de acidul arahidonic furnizat în cultura fetală (14). Mai mult decât atât, inhibitorii ciclooxigenazei (de exemplu, indometacinul, aspirina, fenilbutazona) în doze mari în cultura fetală cauzează direct fisura palatină; la doze mai mici, aceștia inversează efectele de ameliorare ale acidului arahidonic (15). Studiile efectuate de Watkins și colab. (16) au arătat că defectele scheletului la puii cu deficit de biotină sunt cauzate de dereglări ale metabolismului acizilor grași (n-6), în special de reducerea prostaglandinei E2 metafizare. Efectele asupra compoziției acizilor grași din oase și cartilagii sunt susceptibile de a fi relevante pentru mamifere în general și pentru fătul uman în special. La sugarii cu deficit de biotină (17) și la șobolanii cu deficit de biotină (18,19), au fost raportate anomalii în compoziția și metabolismul acizilor grași (n-6). Mai mult, într-un studiu de interacțiune dietetică efectuat la șobolani (20), suplimentarea cu PUFA a prevenit aproape complet manifestările cutanate ale deficitului de biotină.

Efectele asupra expresiei genice ar putea acționa sinergic sau în locul efectelor asupra activității carboxilazei pentru a media efectele teratogene ale deficitului de biotină. După cum a raportat Zempleni (21), deficitul de biotină scade abundența histonei H4 K12-biotinilate (K12BioH4) și a histonei H2A K9-biotinilate (K9BioH2A) în retrotranspozoni umani și animali. Scăderea abundenței histonelor biotinilate la acești loci crește activitatea transcripțională a retrotranspozonilor, producția de particule virale și frecvența retrotranspunerilor și a anomaliilor cromozomiale. El a emis ipoteza că instabilitatea genomică la șoarecii cu deficit de biotină și la oameni poate explica malformațiile fetale.

Cu oricare ar fi mecanismele la nivel celular și molecular, Zempleni și Mock (8) au trecut în revistă dovezile solide, inclusiv observațiile de pionierat ale lui Watanabe, conform cărora deficitul matern de biotină este extrem de teratogen la șoareci, la grade de deficit care nu produc semne sau simptome la mama șoarece.

Într-un studiu realizat de grupul nostru pe șoareci CD-1 (22), statusul de biotină al mamei a fost controlat prin hrănirea cu diete cu conținut variabil de albuș de ou. Acest studiu și alte studii pe animale descrise aici au fost aprobate individual de către Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor al Universității din Arkansas pentru Științe Medicale.

Deși nu au apărut semne evidente de deficiență la mame, excreția de biotină a scăzut și excreția de acid 3-hidroxiizovalerian (3HIA) a crescut odată cu creșterea concentrațiilor de albuș de ou; ratele de palatină fisurată și hipoplazie a membrelor s-au apropiat de 100% la concentrații de albuș de ou >5%. Au fost utilizate următoarele 3 diete de control: 1) dietă nepurificată pentru rozătoare, 2) 0% albuș de ou și 3) o dietă cu 25% de albuș de ou suplimentată cu suficientă biotină pentru a ocupa toate situsurile de legare a biotinei de avidină și pentru a furniza în continuare biotină liberă în exces. Toate cele 3 grupuri au avut rate scăzute similare de malformații (<3%).

Starea biotinei fetale s-a corelat în mod semnificativ cu starea biotinei materne, așa cum a fost apreciată prin biotina hepatică și activitatea PCC; cu toate acestea, activitatea PCC la fetușii deficitari a fost redusă la ∼20% din mamele deficitare. Într-o investigație ulterioară a mecanismului de reducere a activității carboxilazei la fetuși și mame (23), o dietă cu 5% de albuș de ou a produs incidența ridicată așteptată a malformațiilor fără semne evidente de deficiență la mame. La mamele deficitare, abundența holocarboxilazelor hepatice pentru ACC hepatic, piruvat carboxilaza, PCC și β-metilcrotonil-CoA carboxilaza (MCC) a fost doar jumătate din cea a mamelor suficiente; la fetușii deficitari, abundența holocarboxilazelor hepatice a fost de <10% din cea a fetușilor suficienți. Pentru ACC, PCC, MCC și sintetaza holocarboxilazei, abundențele ARNm nu au fost diferite între fetușii sau mamele deficitare și cele suficiente. Reducerile observate în activitatea și masa carboxilazei biotinilate care coexistă cu o expresie normală a genelor pentru carboxilaze susțin un mecanism în care deficitul de biotină maternă duce la o lipsă de biotină adecvată pentru biotinilarea apocarboxilazelor la făt, în ciuda expresiei normale a genelor care codifică apocarboxilazele și sintetaza holocarboxilazei. Conservarea relativă a activităților carboxilazei materne sugerează că cantitatea limitată de biotină disponibilă pentru biotinilarea proteinelor este sechestrată în ficatul mamei. Spre deosebire de capacitatea sa de a extrage mai mulți alți micronutrienți, fătul de șoarece pare a fi un parazit ineficient al biotinei de la mamă.