PMC

Memoria permite stocarea și recuperarea informațiilor de la câteva secunde la ani și este esențială pentru viața de zi cu zi. Acest număr din Current Biology aruncă o privire amplă asupra biologiei memoriei. Nu există o definiție universală a memoriei, dar noi considerăm că termenul se referă la modificări durabile ale mecanismelor comportamentului pe baza experienței anterioare cu aportul mediului; accentul este pus aici pe sistemele specifice de plasticitate, metode pe care organismele le-au evoluat pentru a reține informații care pot fi utile ulterior. În practică, memoria este pusă în evidență atunci când o anumită ieșire observată la momentul B poate fi atribuită unei experiențe anterioare de intrare la momentul A. Modelul obișnuit necesar pentru a plasa această atribuire pe o bază solidă este după cum urmează. Un grup de indivizi primește un input X la momentul A, în timp ce un alt grup nu primește acest input (sau, mai bine zis, primește un input fără legătură cu acesta, Y). În continuare, după o întârziere, se spune că performanța la momentul B depinde de memorie dacă indivizii din primul grup au performanțe diferite față de cei din celălalt grup. Observați că alte explicații potențiale pentru schimbarea performanței primului grup, cum ar fi rănile și bolile, trebuie mai întâi să fie excluse, cu grupuri de control suplimentare, dacă este necesar; în plus, dacă schimbarea comportamentală nu are loc în primul grup, aceasta nu indică neapărat absența învățării – trebuie să se demonstreze că subiecții sunt prezenți la inputul X. Un exemplu cotidian: faptul de a nu cumpăra flori pentru soț/soție cu ocazia unei aniversări de nuntă poate duce la consecințe asociate neplăcute, astfel încât cumpărarea de flori în fiecare an devine ceva de ținut minte. (Din fericire, unele situații pot produce o învățare cu o singură încercare!) Una dintre marile provocări ale științei este înțelegerea mecanismelor biologice care susțin memoria.

Acest număr conține o viziune extinsă asupra biologiei memoriei. Acoperirea include o gamă largă de phyla și specii – de la bacterii (Escherichia coli) la plante (Arabidopsis) și animale, inclusiv nevertebrate – Drosophila, gândaci urât mirositori, viespi și furnici – și vertebrate – șoareci, șobolani, maimuțe și oameni; de niveluri biologice de analiză – reglarea genelor, transducția semnalelor, modificări celulare/sinaptice, formarea rețelelor neuronale (biologice și sintetice) și modificări ale activității regionale a creierului; și de întruchipare – bacterii care codifică schimbările din mediul lor biochimic, plante care înregistrează diferențele anuale în ceea ce privește durata episoadelor sezoniere reci și calde, construirea de circuite de memorie sintetică, adaptări ale sistemelor imunitare care permit o reacție sporită la antigeni la o expunere ulterioară, vizând astfel agenții patogeni fără a ataca restul corpului și, bineînțeles, stocarea informațiilor de către sistemele nervoase centrale. Mai mult decât atât, această ediție ilustrează convergența izbitoare a cunoștințelor despre procesele cognitive fundamentale la animalele umane și non-umane care a avut loc în ultimele patru decenii. Această convergență ar trebui să faciliteze dezvoltarea de modele animale de memorie care pot ajuta la rezolvarea misterelor fundamentale despre biologia memoriei. În cele din urmă, capacitatea noastră de a valorifica întregul potențial al unor astfel de modele animale se bazează pe stânca evoluției, pe cunoașterea certă a faptului că creierul, fără a exclude creierul uman, a evoluat, la fel ca și celelalte organe ale noastre.

Progresul în direcția înțelegerii biologiei memoriei poate fi ajutat prin deslușirea mai întâi a unor distincții de bază. O distincție clasică este cea dintre învățare și performanță. Mulți factori pot influența performanța la un test, inclusiv unii dintre aceiași factori care influențează învățarea. O soluție obișnuită la această problemă clasică este de a varia datele de intrare în momentul timpuriu și de a utiliza un test comun pentru a evalua învățarea. Factorii de performanță sunt egalizați prin utilizarea testului comun, astfel încât este un pariu sigur să se atribuie diferențele de performanță la test învățării care a avut loc ca urmare a diferitelor intrări. O altă distincție comună este între învățare și memorie. Învățarea este procesul de dobândire de noi informații, în timp ce memoria implică reținerea unor informații specifice pe o perioadă de timp. Este interesant faptul că, deși această distincție pare a fi gradată, din punct de vedere mecanic, în sistemele nervoase centrale, Stock și Zhang oferă dovezi că învățarea și memoria sunt procese separate din punct de vedere molecular în bacterii. Acest lucru ridică întrebarea intrigantă a scopului funcțional care stă la baza evoluției proceselor gradate de învățare și memorie în sistemele nervoase.

Memoria se prezintă sub multe forme. Primele abordări ale studiului memoriei s-au axat pe reținerea de informații care se refereau la elemente fixe. De exemplu, învățarea faptului că elementul X este asociat cu elementul Y reprezintă o formă clasică de învățare. Abordarea clasică continuă să stârnească interes. Cu toate acestea, abordările mai noi se concentrează pe memoria specifică unui element. De exemplu, o serie de elemente poate fi prezentată secvențial sau simultan, urmată de o întârziere și de o evaluare ulterioară a memoriei pentru orice element din serie.

O întrebare centrală în biologia memoriei este măsura în care mecanismele care stau la baza acesteia sunt împărtășite între specii. Răspunsul la această întrebare pare a fi că, într-o măsură remarcabilă, mecanismele moleculare și celulare de bază ale memoriei au fost conservate pe parcursul evoluției. Un exemplu fascinant al unei astfel de conservări este descris de Song et al. în recenzia lor asupra vernalizării, un fenomen asemănător memoriei observat la plante în care expunerea unei plante la frig prelungit îi accelerează înflorirea în timpul expunerii ulterioare la condiții calde, de exemplu, în timpul primăverii. Vernalizarea la planta Arabidopsis thaliana se realizează prin modularea expresiei genei represoare florale FLOWERING LOCUS C (FLC). În timpul unei perioade reci, expresia FLC este redusă treptat prin represiune epigenetică, iar această represiune persistă atunci când plantele sunt readuse la temperaturi mai ridicate. Este interesant faptul că, în cazul unor perioade mai lungi de frig, modificările represive epigenetice din cromatina FLC se acumulează progresiv, astfel încât, în timpul unei perioade ulterioare de temperaturi mai ridicate, înflorirea plantelor este accelerată, iar această accelerare este cantitativ proporțională cu acumularea modificărilor epigenetice. Song et al. subliniază faptul că mecanismele specifice care stau la baza vernalizării la Arabidopsis au paralele la Drosophila și mamifere și speculează că acumularea memoriei epigenetice poate juca un rol general în memorie. Având în vedere aprecierea din ce în ce mai mare a importanței mecanismelor epigenetice în formarea și menținerea memoriei la animale, este probabil ca această idee să fie corectă.

Un alt exemplu izbitor de conservare a mecanismelor de memorie este ubicuitatea receptorilor N-metil-D-aspartat (NMDA) în regnul animal. Principalul candidat pentru un mecanism sinaptic de învățare și memorie la mamifere este potențarea pe termen lung (LTP), care este mediată de activarea receptorilor NMDA postsinaptici (a se vedea ). Cu toate acestea, receptorii NMDA nu sunt unici la mamifere; sistemele nervoase ale animalelor, de la viermi nematode la melci, la muște și pești, toate posedă receptori NMDA, iar animalele nemamifere prezintă, de asemenea, forme de învățare și memorie dependente de receptorii NMDA .

În timp ce toate animalele par să împărtășească o biologie celulară comună a memoriei, nu se știe în ce măsură procesele mnemotehnice de bază care stau la baza memoriei sunt împărtășite între specii foarte diverse. Fenomenul de consolidare a memoriei ilustrează acest aspect. Consolidarea memoriei în creierul mamiferelor are loc la două niveluri, la nivel celular/sinaptic și la nivel de sistem . Mecanismele de consolidare a memoriei la nivel celular/sinaptic sunt destul de bine cunoscute; acestea includ activarea diferitelor proteine kinaze sau proteine fosfataze, care, la rândul lor, pot declanșa sinteza proteinelor și transcrierea sau reprimarea genelor. Produsele moleculare ale acestei sinteze proteice și ale transcrierii/reprimării genelor mediază întărirea și creșterea, sau slăbirea și retragerea sinapselor; rezultatul final este modificarea persistentă a circuitelor neuronale din sistemul nervos al unui animal care constituie memoria.

Mecanismele de consolidare la nivel celular/sinaptic par a fi universale în rândul animalelor; de exemplu, activarea factorului de transcripție cyclic AMP response element binding protein (CREB) este un pas necesar în consolidarea la nivel celular/sistemic a multor forme de memorie la nevertebrate și vertebrate . După cum au discutat Preston și Eichenbaum , totuși, consolidarea unor amintiri în creierul mamiferelor implică, în plus, un transfer de informații în funcție de timp de la o regiune a creierului, hipocampul, la o alta, cortexul prefrontal medial. Motivul funcțional al acestui transfer de informații este neclar, la fel cum nu este clar nici dacă transferul este permanent, așa cum au propus unii , sau dacă, în schimb, așa cum susțin Preston și Eichenbaum, amintirile pot rezida permanent în ambele regiuni, permițând astfel celor două reprezentări ale memoriei să interacționeze în anumite circumstanțe. Scopul acestei interacțiuni postînvățare între hipocampus și cortexul prefrontal medial, potrivit lui Preston și Eichenbaum , este formarea „schemelor” de memorie, care conferă animalului capacitatea, de exemplu, de a rezolva conflictele dintre evenimentele noi și amintirile vechi.

Indiferent, în prezent, dovezile privind consolidarea la nivel de sistem în memoria nevertebratelor sunt puține (dar vezi ). O altă posibilă disjuncție între procesele mnemotehnice la vertebrate și nevertebrate se referă la rolul somnului în consolidarea memoriei. După cum au analizat Abel și colegii , somnul este esențial pentru consolidarea multor forme de memorie la mamifere. În mod surprinzător, înregistrările electrofiziologice de la neuronii unei singure „celule de loc” din hipocampul șobolanilor în timpul unei experiențe de învățare spațială și în timpul somnului non-REM imediat după o astfel de învățare au arătat că neuronii prezintă modele similare de ardere în timpul învățării și al somnului. Această constatare a condus la ideea că modelele de activitate hipocampală induse de învățare sunt „reluate” în timpul somnului non-REM și că această reactivare hipocampală joacă un rol în consolidarea memoriei. (Refacerea activității neuronale legate de învățare în timpul somnului a fost, de asemenea, raportată pentru învățarea vocală la păsările cântătoare .) Nu se știe dacă un proces similar are loc la nevertebrate. Comportamentul asemănător somnului a fost observat la nevertebrate, în special la Caenorhabditis elegans și Drosophila. Mai mult, s-a raportat recent că somnul este crucial pentru o formă de memorie de o zi la muscă. Cu toate acestea, reactivarea unor modele specifice de activitate neuronală indusă de învățare în timpul somnului nu a fost încă documentată la o nevertebrată. De asemenea, dovezile privind prezența unei stări de somn la unele nevertebrate care sunt fără echivoc capabile să învețe, cum ar fi moluștele, sunt echivoce.

Pe lângă fascinația sa intelectuală intrinsecă, problema cât de conservate din punct de vedere evolutiv sunt procesele neuronale ale memoriei este interesantă pentru neurobiologi din alte două motive majore, unul practic, celălalt etic. Neurobiologii tind să fie reducționiști în abordarea lor a comportamentului și a cogniției. Dacă se poate demonstra că un organism simplu din punct de vedere neurobiologic și ușor de tratat din punct de vedere experimental, cum ar fi C. elegans, prezintă o formă identică de memorie – să spunem, obișnuința – ca o maimuță, majoritatea neurobiologilor interesați de acea formă de memorie ar alege probabil să lucreze pe animalul mai simplu. (Animalele mai simple tind, de asemenea, să fie mai ieftine, un avantaj deloc neglijabil în aceste vremuri de reducere a finanțării extramurale pentru cercetare). În ceea ce privește considerentele etice, este greu de justificat să se ia viața unei maimuțe sau a unui șoarece dacă se poate folosi un melc, de exemplu, pentru a studia un anumit fenomen legat de memorie.

Multe tipuri de învățare și memorie de ordin superior pot fi totuși studiate numai la mamifere și, în unele cazuri, poate, numai la om. Astfel, Collett et al. concluzionează că insectele nu folosesc hărți cognitive, în ciuda demonstrațiilor impresionante de navigare spațială ale unor specii de insecte. În schimb, Templer și Hampton trec în revistă dovezile conform cărora elementele critice ale memoriei episodice, sistemul de memorie care stochează experiențele personale unice din trecut, sunt împărtășite de oameni și non-umani, cum ar fi șobolanii și maimuțele. Dezvoltarea unor modele animale convingătoare de memorie episodică este valoroasă; din perspectiva unui neurobiolog experimental, oamenii sunt poate cel mai puțin atractivi dintre toți subiecții, atât din cauza complexității de neegalat a creierului lor, cât și din cauza rudimentarității relative a instrumentelor experimentale disponibile pentru studierea creierului uman. (În ciuda acestor impedimente științifice semnificative, unele dintre cele mai importante progrese intelectuale în înțelegerea memoriei (de exemplu, ) au provenit din studii pe oameni.)

Dezvoltarea unor modele animale valide de memorie este importantă deoarece astfel de modele au un potențial semnificativ pentru cercetarea translațională în vederea îmbunătățirii rezultatelor, de exemplu, deficiențele de memorie care apar pe măsură ce îmbătrânim și ca o consecință a bolilor. O serie de sindroame amnezice la om includ deficite proeminente în memoria episodică. Persoanele cu boala Alzheimer (AD), de exemplu, prezintă deficiențe profunde ale memoriei episodice. În cele din urmă și în mod inevitabil, pacienții care suferă de AD experimentează o pierdere profundă a funcției cognitive, inclusiv incapacitatea de a recunoaște chiar și prietenii apropiați și membrii familiei. Pe lângă DA, memoria episodică este, de asemenea, afectată într-o serie de tulburări, inclusiv în cazul leziunilor lobului frontal, al bolii Huntington, al tulburărilor cognitive ușoare, al îmbătrânirii normale, al schizofreniei și al accidentului vascular cerebral. Impactul societal al tulburărilor de memorie este uluitor. În plus față de costurile personale și emoționale enorme pe care le implică aceste tulburări, ele costă economia SUA aproximativ 200 de miliarde de dolari anual . Se așteaptă ca consecințele financiare și societale ale tulburărilor de memorie să crească pe măsură ce populația de vârstnici crește. În prezent, există aproximativ 5,4 milioane de americani cu AD; se estimează că 6,7 milioane vor avea această boală până în 2025 și 11-16 milioane până în 2050 . O mai bună înțelegere a mecanismelor memoriei și a tulburărilor de memorie ar putea, în cele din urmă, să reducă atât costurile crescânde ale asistenței medicale, cât și suferința inutilă în cazul DA. Rețineți că chiar și mici îmbunătățiri în ceea ce privește păstrarea funcției cognitive pot avea un impact enorm asupra bunăstării, angajamentului social și productivității prin diminuarea costurilor de asistență medicală și de îngrijire pe termen lung.

Majoritatea cercetărilor care utilizează modele animale de DA evaluează doar aspecte generale ale învățării și memoriei și, prin urmare, relevanța translațională pentru deficiențele memoriei episodice în DA este incertă. Aceasta este o problemă semnificativă și larg răspândită, deoarece o varietate de abordări de modelare a DA au părut promițătoare în etapele timpurii ale testelor preclinice, doar pentru a eșua în studiile clinice ulterioare . De exemplu, cel puțin 20 de compuși au furnizat dovezi preliminare de beneficii în studiile preclinice și în studiile clinice de fază II, dar nu au reușit să demonstreze un succes consistent în studiile clinice de fază III, ceea ce se întâmplă în cazul a 40-50% dintre compușii testați. Printre exemplele recente se numără medicamente candidate care au eșuat din cauza lipsei de eficacitate în cadrul studiilor clinice de fază II (AZD-103, bapineuzumab) și de fază III (atorvastatină, fenserină, rosiglitiazonă, tarenflurbil, tramiprostat). Această problemă este agravată și mai mult, deoarece studiile preclinice și clinice nereușite nu sunt adesea publicate. Este important faptul că înțelegerea noastră a fundamentelor moleculare ale bolii Alzheimer, de exemplu, a depășit cu mult capacitatea noastră de a modela tipurile de deficiențe cognitive observate clinic. Capacitatea de a translata cu succes de la animale la oameni va fi îmbunătățită prin dezvoltarea unor abordări care includ modelarea deficiențelor specifice ale memoriei observate în populațiile clinice, mai degrabă decât evaluările generale ale memoriei (de exemplu, memoria spațială) care nu sunt afectate în mod specific în AD.

Pe lângă afectarea memoriei din cauza anomaliilor moleculare – cum ar fi plăcile amiloide și încurcăturile neurofibrilare ale DA – și a leziunilor cerebrale, oamenii suferă de tulburări, în special tulburarea de stres posttraumatic (PTSD) și dependența de droguri, care sunt cauzate de hiperactivarea anormală a proceselor legate de memorie. Două evoluții recente în înțelegerea noastră a mecanismelor de menținere a memoriei sunt deosebit de promițătoare pentru tratamentul PTSD și al altor tulburări de memorie suprastimulată. Prima, descrisă în abecedarul lui Alberini și LeDoux , este recunoașterea faptului că reactivarea unei memorii consolidate de către un stimul care amintește animalului de experiența originală de învățare (acesta este de obicei stimulul condiționat într-o paradigmă de condiționare clasică) poate declanșa o nouă rundă de consolidare („reconsolidare”); reconsolidarea indusă de reactivare a unei memorii depinde de multe dintre aceleași procese, în special de sinteza proteinelor, care sunt necesare pentru consolidarea originală a memoriei. (Cu toate acestea, mecanismele de consolidare originală și reconsolidare diferă în anumite privințe). Dovezile indică faptul că atunci când amintirile sunt supuse cu succes reconsolidării, acestea se consolidează. Dimpotrivă, dacă reconsolidarea este întreruptă (de exemplu, prin administrarea unui inhibitor al sintezei proteinelor la un animal la scurt timp după un stimul de reamintire), memoria este slăbită sau eliminată în întregime.

Așadar, amintirile consolidate nu sunt neschimbătoare, așa cum se credea anterior; mai degrabă, ele sunt dinamice și potențial destul de labile. Funcția reconsolidării pare a fi aceea de a oferi capacitatea de a răspunde în mod flexibil la un mediu în continuă schimbare; reconsolidarea permite unui organism să își actualizeze amintirile, fie că le întărește, fie că le slăbește, fără a fi nevoit să se supună din nou expunerii la situația inițială de învățare. Recenta descoperire (sau, mai corect, redescoperire) a reconsolidării a dus la o încercare de utilizare clinică a proceselor de reconsolidare pentru tratarea PTSD. Două medicamente care au fost utilizate pe pacienți umani în protocoale de reconsolidare în încercarea de a slăbi amintirile traumatice sunt propranololul, un antagonist al receptorilor β-adrenergici (noradrenalina a fost implicată în reconsolidarea memoriei la șobolani) și rapamicina (sau sirolimus), un inhibitor al sintezei proteice. Din păcate, niciuna dintre cele două intervenții farmacologice nu s-a dovedit a fi de succes, poate pentru că evenimentele extrem de traumatizante pot avea consecințe la om care nu sunt imitate în studiile de laborator pe șobolani și șoareci.

Un al doilea progres major în cunoștințele noastre despre menținerea memoriei, care nu este reprezentat în acest număr, a fost dovada că o izoformă constitutiv activă a proteinei kinazei C (PKC), cunoscută sub numele de PKMζ, poate juca un rol critic în menținerea amintirilor. ARNm PKMζ se formează din splicarea alternativă a genei pentru PKCζ atipică; ARNm PKMζ este apoi transportat la dendrite, unde poate fi tradus local prin stimularea sinaptică legată de învățare, în special stimularea care induce LTP . Proteinei PKMζ îi lipsește un domeniu de reglare și, prin urmare, activitatea sa nu poate fi în mod normal inhibată (de aici și atracția sa ca moleculă de menținere a memoriei); cu toate acestea, sunt disponibili inhibitori farmacologici ai PKMζ. Multe studii au arătat acum că inhibarea PKMζ pare să șteargă amintirile consolidate, precum și LTP stabilită . Dar nu toate formele de memorie consolidată sunt susceptibile de a fi perturbate de inhibarea PKMζ . În plus, specificitatea inhibitorilor care au fost utilizați pentru a bloca activitatea PKMζ a fost recent pusă sub semnul întrebării (discutată în ). În cele din urmă, în prezent nu există nicio modalitate de a asigura precizia acțiunilor de slăbire a memoriei ale PKMζ; în principiu, amintirile non-traumatice și cele traumatice ar fi șterse fără discriminare prin inhibarea activității PKMζ în creier. Aceste fapte sugerează că este puțin probabil ca manipularea activității PKMζ să se dovedească utilă din punct de vedere clinic în viitorul apropiat.

Marea provocare de a înțelege mecanismele biologice care susțin memoria se desfășoară în timpul unei epoci de aur a cercetării în domeniul neuroștiințelor. O perspectivă pentru viitor este obiectivul de a integra o înțelegere profundă a mecanismelor biologice cu modele sofisticate de cogniție umană. De exemplu, există din ce în ce mai multe dovezi că anumite aspecte specifice ale memoriei umane pot fi modelate la animalele non-umane, inclusiv procese precum memoria episodică, memoria declarativă și memoria prospectivă („a-și aminti pentru a-și aminti”). Combinarea acestor abordări cu noi cunoștințe despre biologia memoriei are potențialul nu numai de a elucida unele mistere profunde ale minții, ci și de a avansa cercetarea translațională care, în cele din urmă, poate favoriza dezvoltarea unor abordări terapeutice pentru tulburările cognitive umane grave. Un alt motiv de optimism este progresul rapid al metodologiilor experimentale disponibile pentru studierea memoriei. De exemplu, instrumentele optogenetice permit în prezent exprimarea țintită a indicatorilor de calciu sau a canalelor ionice portate de lumină, a receptorilor de neurotransmițători și a pompelor de ioni în anumite tipuri de neuroni; astfel, cercetătorii pot monitoriza optic sau manipula de la distanță activitatea neuronilor la animale intacte, în timp ce animalele învață sau își amintesc efectiv o experiență învățată (a se vedea, de exemplu ). Aceste și alte evoluții indică un viitor luminos pentru cercetarea modului în care creierul stochează și recuperează informații despre trecut.

.