PMC

DISCUȚII

Majoritatea studiilor care examinează caracteristicile clinice și patologice ale pacienților tineri cu CCR nu îi disting pe cei care au factori de risc genetic cunoscuți de cei care nu au. În studiul actual am urmărit să caracterizăm trăsăturile clinice și patologice la o populație unică de pacienți tineri cu CCR care nu aveau factori de risc cunoscuți la momentul diagnosticului. Principalele constatări ale studiului nostru sunt că majoritatea pacienților tineri cu CCR cu debut tânăr au fost simptomatici la momentul prezentării, au avut leziuni predominant pe partea stângă (rectal și colon stâng) și s-au prezentat într-un stadiu relativ târziu al bolii.

Caracteristicile clinice la prezentare în cohorta noastră sunt similare cu cele constatate în alte serii publicate privind CCR cu debut tânăr. Într-o trecere în revistă a 55 de articole care au examinat pacienți cu CCR cu vârsta mai mică de 40 de ani, O’Connell și colegii14 au constatat că cele 2 simptome cele mai frecvente la prezentare au fost sângerarea rectală (46%) și durerea abdominală (55%). În populația noastră, pacienții cu cancer rectal s-au prezentat cel mai frecvent cu sângerare rectală și modificări ale obiceiurilor intestinale, în timp ce pacienții cu cancer de colon au fost mai predispuși să se prezinte cu dureri abdominale cronice, greață și vărsături și sângerare rectală.

Majoritatea studiilor privind CCR cu debut tânăr care examinează caracteristicile histologice notează o prevalență mai mare a tumorilor mucinoase sau slab diferențiate, inclusiv a celor de tip signet ring. Folosind baza națională de date SEER privind cancerul, O’Connell et al13,14 au comparat pacienții cu cancer de colon cu vârste cuprinse între 20 și 40 de ani cu un grup de pacienți cu vârste cuprinse între 60 și 80 de ani. În ceea ce privește histologia, aceștia au constatat că pacienții mai tineri aveau mai multe tumori mucinoase (15,7 % față de 11,5 %) și cu celule signet (3,8 % față de 0,8 %) în comparație cu grupul mai în vârstă. Mai mult, au constatat că pacienții mai tineri au avut un procent mai mare, semnificativ din punct de vedere statistic, de tumori slab diferențiate (27,3 % vs. 17,2 %) și anaplastice (1,6 % vs. 0,7 %) în comparație cu grupul mai în vârstă.

În cohorta noastră, rata subtipurilor mucinoase (11 %) și cu celule signet (2 %) a fost comparabilă cu aceasta. În cohorta noastră, defalcarea pe decenii a histologiei mucinoase a fost următoarea: 10-20 de ani (33,3%), 20-30 de ani (16,7%), 30-40 de ani (13,7%) și 40-50 de ani (9,29%). Pe baza acestor rezultate, considerăm că pacienții mai tineri cu CCR au o rată mai mare de histologie mucinoasă în comparație cu pacienții mai în vârstă (cu vârsta >50 de ani). Ambele caracteristici histologice, împreună cu limfocitele infiltrate în tumori, sunt frecvente în rândul tumorilor care apar din cauza reparării defectuoase a nepotrivirii ADN (MMR). MMR defectuoasă a ADN-ului este defectul genetic sau epigenetic care duce la CCR ereditar asociat cu sindromul Lynch și mutații germinale în genele MMR, sau la CCR cu debut mai vechi, secundar inactivării MMR a ADN-ului prin hipermetilarea promotorului MLH1. Între 17% și 31% din CCR cu debut tânăr vor prezenta un MMR ADN defectuos. Aceste tumori au un tablou clinic distinct, având tendința de a apărea în partea dreaptă a colonului, cu un prognostic mai bun decât CRC cu ADN MMR intact. Statutul ADN MMR nu este disponibil nici în studiul actual, nici în cel al lui O’Connell et al, deși în studiul actual am exclus pacienții cu CCR cu debut tânăr care aveau un diagnostic de sindrom Lynch.

Am constatat că majoritatea pacienților noștri au fost diagnosticați cu o boală avansată la momentul prezentării, ceea ce este în concordanță cu alte rapoarte din literatura de specialitate4,6,8,8,14,17. O analiză din 2006 a peste 42.000 de pacienți din bazele de date National Program of Cancer Registries și SEER a arătat că persoanele cu vârsta mai mică de 50 de ani au prezentat o boală mai puțin localizată (29,7% vs. 35,1%) și mai îndepărtată (21,9% vs. 16,0%) în comparație cu adulții mai în vârstă5. Mai mult, în această analiză, cancerele de colon proximal au fost mai puțin frecvente la persoanele cu vârsta mai mică de 50 de ani decât la adulții mai în vârstă (32,1% vs. 42,6%), iar ratele de incidență ajustate în funcție de vârstă au fost cele mai ridicate pentru cancerele rectale la persoanele cu vârsta mai mică de 50 de ani. În cohorta noastră, cancerele rectale au fost mai frecvente decât cancerele de colon proximal (49,1% vs. 21,9%), iar 66% dintre pacienți au prezentat fie boala în stadiul III, fie în stadiul IV.

Prezentarea tardivă ridică problema de ce diagnosticul nu este pus mai devreme. Mai multe rapoarte publicate despre CCR cu debut tânăr discută problema întârzierii diagnosticului. Nu am fost în măsură să abordăm acest aspect din cauza naturii de trimitere a practicii noastre și a dificultății de a determina o dată exactă la care au început simptomele pentru majoritatea pacienților. Alții14 raportează că întârzierile sunt rezultatul factorilor legați de pacient, cum ar fi lipsa accesului, ignorarea simptomelor și refuzul pacientului, și al factorilor legați de medic, cum ar fi diagnosticul greșit. Un studiu9 care a examinat în mod specific factorii legați de medic în diagnosticarea târzie a constatat că cel puțin 50 % dintre pacienți au avut o întârziere a diagnosticului legată de medic.

Studiul actual a fost conceput în mod intenționat pentru a se concentra asupra caracteristicilor clinico-patologice ale pacienților cu CCR cu debut tânăr, pentru a dezvolta un profil al acestui subgrup care ar putea facilita recunoașterea precoce a acestei entități. Unul dintre punctele forte majore ale acestui studiu este faptul că rezultatele confirmă faptul că, la un grup mare de pacienți tineri cu „risc scăzut” care prezintă simptome de CCR (cum ar fi sângerarea rectală, schimbarea obiceiurilor intestinale și durerile abdominale cronice), aceste simptome ar trebui să ridice suspiciunea unei leziuni colorectale subiacente. Mai mult decât atât, fișa medicală detaliată și completă ținută de pacienții cu cancer a permis revizuiri foarte precise și amănunțite ale caracteristicilor clinice și patologice.

O limitare a studiului actual este faptul că este o populație bazată pe trimiteri și nu o cohortă bazată pe populație. În ciuda acestui fapt, majoritatea studiilor bazate pe populație au relevat constatări similare cu ale noastre în ceea ce privește prezentarea clinică și caracteristicile patologice. Din cauza mediului nostru de îngrijire terțiară, procentul global de pacienți identificați ca fiind simptomatici poate fi distorsionat, dar abstractizarea fișelor în ceea ce privește prezentarea clinică s-a concentrat pe simptomele pentru care pacienții au mers la un medic, fie că a fost la instituția noastră inițial sau la o altă unitate înainte de trimitere. O altă limitare a studiului nostru este faptul că mulți pacienți din această cohortă nu au fost încă supuși testării pentru instabilitatea microsateliților, fie pentru că medicii nu au solicitat acest lucru, fie pentru că pacienții s-au prezentat cu boala lor înainte ca testarea să fie disponibilă.

Direcția noastră viitoare în ceea ce privește această bază de date este de a identifica și testa pacienții din această cohortă care au un potențial puternic (îndeplinesc Criteriile Amsterdam) de a fi pozitivi pentru defectele genetice observate la pacienții cu cancer de colon ereditar fără polipoză, pentru a vedea dacă acest lucru influențează rezultatele noastre actuale. Avem impresia că o mare majoritate a acestei cohorte va fi testată negativ și va rămâne fără niciun factor de risc genetic cunoscut pentru CCR cu debut tânăr. S-ar putea ca, printr-o analiză genetică mai amplă a patologiei acestei cohorte, să fie elucidat un „defect genetic încă nedescoperit” care ar putea duce la identificarea unui nou grup de pacienți cu risc ridicat susceptibili la CCR cu debut tânăr. Centre din multe părți ale lumii investighează în mod activ această posibilitate, iar un grup din Franța a publicat recent date care sugerează că o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 14 ar putea avea un rol important în carcinogeneza colonului stabil la microsateliți12. Numai printr-o descoperire de acest tip și prin conștientizarea clinică, se poate îmbunătăți morbiditatea și mortalitatea acestor pacienți tineri.