Receptorul alfa 2 adrenergic

α2-Adrenoceptorii

α2-Adrenoceptorii sunt, de asemenea, larg răspândiți în tot corpul. Poate că acțiunea cea mai amplu caracterizată este inhibarea mediată prejuncțional a eliberării de neurotransmițători de către mulți neuroni periferici și centrali. Demonstrarea faptului că acest efect are un profil farmacologic diferit de acțiunile mediate de α-adrenoceptorii postjuncționali, cum ar fi contracția vasculară, a dus inițial la împărțirea α-adrenoceptorilor în subtipurile α1- și α2-subtipuri. Activarea α2-autoreceptorilor prejuncționali de pe neuronii simpatici are ca rezultat o acțiune simpaticolitică. α2-adrenoceptorii α2 sunt, de asemenea, prezenți în situsuri postjuncționale, unde mediază acțiuni precum contracția mușchilor netezi, agregarea plachetară și inhibarea secreției de insulină. Multe dintre răspunsurile produse de agoniștii α2-adrenoceptorilor sunt mediate prin inhibarea adenililciclazei ca o consecință a interacțiunii complexului agonist-receptor cu Gi, deși rămân de caracterizat alți mesageri secundari.

Au fost clonate trei proteine α2-adrenoceptoare. Acești receptori recombinați dau naștere la patru profiluri farmacologice discrete, deoarece receptorul α2A-adrenoceptor pare să existe ca ortologi ai speciilor, cei de la om, porc și iepure având un profil denumit α2A, în timp ce cei de la șobolan, șoarece, cobai și vacă prezintă profiluri farmacologice denumite α2D. Răspunsurile mediate de α2A- și α2D-adrenoceptor pot fi diferențiate prin sensibilitatea scăzută a α2D-adrenoceptorului la blocarea acestuia de către antagoniștii utilizați în mod obișnuit, yohimbină și rauwolscină.

Studiile efectuate la șobolan demonstrează existența ARNm pentru toate cele trei subtipuri de α2-adrenoceptor care sunt prezente în SNC. ARNm al α2A-adrenoceptorului este cel mai larg distribuit, fiind găsit în cortexul cerebral, locus coeruleus, amigdala, nucleul paraventricular hipotalamic, nucleul tractus solitarii, formațiunea reticulară ventrolaterală, măduva spinării și ganglionii rădăcinii dorsale. Mesajul pentru α2B-adrenoceptorul se găsește aproape exclusiv în talamus. Mesajul pentru α2C-adrenoceptor se găsește în bulbul olfactiv, insulele Calleja, cortexul cerebral și cerebelos, formațiunea hipocampală și ganglionii rădăcinii dorsale. În creierul uman, testele de legare a radioligandului demonstrează prezența proteinei α2A-adrenoceptorului în cortexul frontal, cerebelul și formațiunea hipocampală, cu un alt subtip (α2B sau α2C) predominant în neostriatum.

Se știe de mult timp că α2-adrenoceptorii din SNC sunt implicați în acțiunea antihipertensivă a clonidinei și a altor agoniști ai α2-adrenoceptorilor. Deși a fost postulată implicarea unui receptor imidazolinic nonadrenergic în această acțiune, eșecul agoniștilor α2-adrenoceptorilor de a produce o acțiune simpatolitică la șoarecii la care α2A-adrenoceptorul a fost eliminat sau mutat susține experimentele funcționale la șobolani și iepuri care sugerează o acțiune mediată de α2-adrenoceptorii, cel puțin pentru agoniștii administrați pe cale sistemică. În plus față de inhibarea fluxului simpatic, acțiunile anestezice și analgezice ale agoniștilor α2-adrenoceptorilor par să fie mediate de α2A-adrenoceptorul α2A. Acțiunea hipertensivă a agoniștilor α2-adrenoceptorilor α2 rezultă probabil din activarea α2B-adrenoceptorilor vasculari. În concordanță cu rolul aparent al α2B-adrenoceptorului în menținerea tonusului vascular, șoarecii cărora le lipsește acest subtip de receptor nu au reușit să dezvolte hipertensiune indusă de sare. Prin urmare, un agonist selectiv al α2A-adrenoceptorilor poate fi preferabil ca medicament activ la nivel central, deși se pare că acțiunile sedative și antihipertensive nu pot fi disociate de selectivitatea subtipului. Subtipul α2A- sau α2D-adrenoceptor (în funcție de specie) pare a fi responsabil pentru multe alte răspunsuri mediate de α2-adrenoceptorul α2, inclusiv componenta majoră a modulării prejuncționale a neurotransmisiei simpatice.

Knockout-ul α2C-adrenoceptorului nu are niciun efect cardiovascular aparent. Cu toate acestea, în timp ce knockout-ul sau mutația subtipului de α2A-adrenoceptor produce doar o atenuare parțială a inhibiției eliberării de transmițător mediată de α2-adrenoceptor, eliminarea atât a α2A- cât și a α2C-adrenoceptorilor duce la pierderea completă a modulării prejuncționale a neurotransmisiei adrenergice și induce efecte patologice legate de tonusul adrenergic în exces. Prin urmare, α2C-adrenoceptorul α2C poate participa, de asemenea, la modularea prejuncțională a neurotransmisiei. De asemenea, α2C-adrenoceptorul poate participa la creșterea indusă de frig a vasoconstricției mediate de α-adrenoceptorul.

α2C-adrenoceptorii par a fi implicați în reflexul de startle și în agresiunea indusă de izolare, deoarece knock-out-ul α2C-adrenoceptorilor la șoareci a dus la un răspuns de startle îmbunătățit și la o latență de atac mai scurtă, în timp ce supraexprimarea acestui receptor a produs efectul opus asupra ambilor parametri. În mod similar, răspunsul hipotermic la un agonist al α2-adrenoceptorului a fost atenuat la șoarecii α2C-adrenoceptor knock-out, iar acest răspuns a fost accentuat de supraexprimarea α2c-adrenoceptorului. Disperarea comportamentală în testul de înot forțat a fost îmbunătățită sau inhibată de supraexprimarea sau, respectiv, de knockout-ul α2C-adrenoceptorului. Supraexprimarea α2C-adrenoceptorului α2C afectează performanța șoarecilor într-un labirint de apă.

În ciuda testelor clinice pentru mai multe indicații, nicio moleculă concepută în mod specific pentru a bloca α2-adrenoceptorul α2 nu a fost dezvoltată cu succes ca medicament, deși activitatea antagonistă a α2-adrenoceptorului α2 poate juca un rol important în antidepresivele cum ar fi mirtazepina. În plus față de utilizarea lor ca antihipertensive, agoniștii selectivi ai α2-adrenoceptorilor cu acțiune centrală sunt utilizați ca adjuvanți ai anesteziei generale în tratamentul sevrajului de opiacee, al ADHD și al sindromului Tourette. Capacitatea lor de a atenua multe dintre simptomele sevrajului de opiacee rezultă, cel mai probabil, din capacitatea atât a agoniștilor de opiacee, cât și a agoniștilor α2-adrenoceptorilor de a inhiba declanșarea locus coeruleus, deși poate contribui și o acțiune la nivelul centrilor spinali. Pe baza datelor obținute pe un model de șobolan, activarea α2-adenoceptorilor poate contribui la activitatea metilfenidatului în ADHD.

.