Risk Stratification of Type 2 Long-QT Syndrome Mutation Carriers With Normal QTc Interval

Caracteristicile clinice ale populației de studiu sunt prezentate în tabelul 1, cu comparații între purtătorii și non-purtătorii de QTc normal LQT2. Vârsta la înscrierea în registru și distribuția pe sexe nu au fost diferite între grupuri. Au existat diferențe în ceea ce privește durata QTc, care a fost mai lungă la purtători decât la non-purtători, în ciuda faptului că a fost în limite normale. Tpeak-Tend măsurat în derivațiile II și V5 a fost, de asemenea, mai lung la purtătorii de mutații. Morfologia anormală a undei T a fost observată la 39% dintre purtătorii de LQT2 cu QTc normal și la 7% dintre non-purtători. Mutațiile porilor au fost identificate la 15% dintre purtători. Sincopa înainte de vârsta de 18 ani a fost observată la 23 de purtători de LQT2 cu QTc normal, dintre care 5 aveau mutații de pori și 12 aveau morfologie anormală a undei T.

Among the 154 LQT2 carriers, there were 44 (29%) patients with cardiac events ≥18 years of age including 8 (5%) ACA or SCD. Dintre cei 1007 non-purtători, 135 (13%) pacienți au avut cel puțin 1 eveniment cardiac, inclusiv 3 (0,3%) cu ACA sau SCD. Din cauza numărului mic de ACA/SCD în această cohortă, ne-am concentrat analizele asupra evenimentelor cardiace. Dintre cei 25 de beneficiari de cardioverter-defibrilator implantabil din rândul purtătorilor de LQT2, niciunul nu a avut antecedente de stop cardiac sau torsade de pointes documentate; cu toate acestea, 9 au avut antecedente de sincopă și 6 au avut antecedente familiale de SCD. Un singur individ din acest grup care a primit o descărcare de gestiune a unui cardioverter-defibrilator implantabil în timpul urmăririi a fost purtător al mutației neporice 209 A>G, a avut o morfologie anormală a undei T și un QTc de bază de 450 ms.

Curs clinic la purtătorii de LQT2 cu QTc normal

Morfologia undei T

Figura 2A prezintă probabilitatea cumulativă a evenimentelor cardiace la purtătorii de LQT2 cu o undă T anormală față de purtătorii de LQT2 cu o undă T normală în comparație cu non-purtătorii. După 10 ani de urmărire de la vârsta de 18 ani, purtătorii LQT2 cu unda T anormală au avut o rată semnificativ mai mare de evenimente cardiace decât purtătorii LQT2 cu unda T normală și non-purtătorii (27% față de 10% și, respectiv, 6%; P<0,001). După 30 de ani de urmărire de la vârsta de 18 ani, ratele au fost de 37% versus 19% (P=0,134) și, respectiv, 12% (P<0,001). După ajustarea multivariată pentru sex și tratamentul cu β-blocante în funcție de timp, purtătorii de LQT2 cu QTc normal și morfologie anormală a undei T au avut un risc mai mare de evenimente cardiace decât purtătorii de LQT2 cu morfologie normală a undei T și non-purtătorii (tabelul 2). În comparație cu non-purtătorii, purtătorii LQT2 cu morfologie normală a undei T au avut o tendință spre un risc mai mare de evenimente cardiace cu un raport de risc (HR) de 1,58 (P=0,072). Tpeak–Tend did not demonstrate an independent prognostic value in the multivariable analysis, and its inclusion in the model did not affect the results.

Mutație LQT2 cu pori versus mutație LQT2 fără pori

Portarea mutației LQT2 în domeniul porilor a părut a fi un indicator de risc în subgrupul de pacienți pozitivi la mutație cu QTc normal (Figura 2B). După ajustarea multivariată pentru sex și tratamentul cu β-blocante în funcție de timp, purtătorii de QTc normal LQT2 cu mutații în domeniul porilor au avut o tendință spre un risc mai mare de evenimente cardiace decât purtătorii de mutații LQT2 fără pori (HR, 1,93; P=0,068; Tabelul 2).

Am efectuat, de asemenea, o analiză de sensibilitate prin excluderea purtătorilor de mutații LQT2 cu QTc normal care au avut episoade sincopale înainte de vârsta de 18 ani, care a dat rezultate similare ale analizei curbei Kaplan-Meier și nu a afectat estimările de risc.

Sex-Related Risk of Cardiac Events in LQT2 Mutation Carriers

Because the risk of cardiac events is significantly different in adult LQT2 women than men, we analyzed the above associations in men and women separately (Table 3). Among LQT2 carriers with normal QTc, women had greater risk of cardiac events than men (HR, 4.09, 95% confidence interval, 1.89–8.81; P<0.001; Figure 3).

Morfologia anormală a undei T a fost observată la 26 bărbați (39%) și 29 de femei (33%); cu toate acestea, evenimentele cardiace au fost raportate doar la 4 (15%) bărbați și 19 (66%) femei (valoare P pentru interacțiune=0,018). După cum se arată în Tabelul 3, femeile purtătoare de LQT2 cu unda T anormală au prezentat un risc mai mare de evenimente cardiace decât femeile purtătoare de LQT2 cu morfologie normală a undei T (HR, 3,31; P=0,001; Figura 4A și 4B). Nu a existat nici o asociere semnificativă între morfologia undei T și evenimentele cardiace la bărbați.

Localizarea pe pori a mutațiilor LQT2 a indicat un risc semnificativ mai mare de evenimente cardiace decât la bărbații cu mutații LQT2 fără pori (HR, 3,70; P=0,002). Cu toate acestea, nu a existat o astfel de asociere la femei (HR, 1,37; P=0,487; Figura 4C și 4D). Purtătorii de mutații ale porilor LQT2 au constituit singurul subgrup de bărbați care a demonstrat un risc semnificativ în comparație cu cei care nu sunt purtători (Figura 4C).

Discuție

Am arătat că în rândul purtătorilor de mutații cauzatoare de boală în gena KCNH2 cu interval QTc normal se poate realiza o stratificare suplimentară a riscului prin combinarea informațiilor despre sexul pacientului, regiunea KCNH2 afectată și morfologia undei T. Constatările noastre extind riscul raportat anterior asociat cu sexul feminin la subgrupul de purtători de mutații LQT2 cu interval QTc normal. Mai mult decât atât, pacienții cu morfologie normală a undei T și mutații KCNH2 fără pori au, în general, un risc scăzut de evenimente cardiace; cu toate acestea, există diferențe importante în ceea ce privește valoarea de stratificare a riscului acestor caracteristici între bărbați și femei. Femeile purtătoare de mutații LQT2 demonstrează un risc semnificativ crescut de evenimente cardiace în comparație cu martorii cu genotip negativ, care este legat de prezența undelor T anormale și nu este legat de tipul de mutație. Dimpotrivă, purtarea mutației porilor a fost singurul factor de risc care a identificat un subgrup cu risc crescut de EC în rândul bărbaților.

Portătorii de mutații care cauzează LQTS cu QTc normal reprezintă un grup de pacienți provocator. Deși se consideră că riscul de ACA/SCD este scăzut, așa cum a demonstrat anterior grupul nostru,1 acesta reprezintă totuși un risc cumulat de ≈4% până la vârsta de 40 de ani și este de 10 ori mai mare comparativ cu membrii familiei neafectați. Această observație a condus la recomandarea tratamentului cu β-blocante la toți purtătorii de mutații LQTS, indiferent de durata QTc.2 Chiar dacă β-blocantele sunt cunoscute pentru profilul lor de siguranță excelent, membrii de familie diagnosticați ca urmare a screening-ului genetic familial în cascadă implementat pe scară largă sunt adesea persoane tinere și sănătoase, care sunt expuse la un tratament cu β-blocante pe termen lung și la efectele secundare asociate acestora, care le pot afecta semnificativ calitatea vieții. Prin urmare, sunt necesare încercări suplimentare de stratificare a riscului pentru purtătorii de mutații LQTS cu QTc normal.

Am emis ipoteza că penetranța mutației și riscul aritmic asociat pot fi evaluate nu numai prin gradul de prelungire a QTc, ci și prin alterările formei undei T vizibile și în intervalul QTc normal. Dintre cele 2 variante genetice LQTS cele mai frecvente, tipul 2 este cunoscut pentru distorsiunea caracteristică a undei T descrisă pentru prima dată în 19956 și a putut fi distinsă în mod fiabil prin metode computerizate.8-10 Constatările noastre privind asocierea puternică între morfologia anormală a undei T apreciată de cardiolog și riscul de evenimente aritmice în rândul pacienților cu sindrom LQTS de tip 2 indică faptul că terminologia utilizată anterior de LQTS fenotip-negativ bazată exclusiv pe evaluarea QTc ar trebui redefinită și, cel puțin în contextul LQTS de tip 2, să se bazeze pe evaluarea atât a QTc, cât și a formei undei T.

În ciuda faptului că au demonstrat un risc mai mic de evenimente aritmice în comparație cu pacienții cu morfologii anormale ale undei T, femeile cu LQT2 cu unde T normale au prezentat totuși un risc crescut de evenimente cardiace în comparație cu membrii familiei cu genotip negativ, ceea ce nu a fost observat în rândul bărbaților. Riscul rezidual semnificativ observat în rândul femeilor cu unde T normale se poate datora impactului bine recunoscut al hormonilor sexuali asupra aritmogenezei analizat recent,11 care poate să nu se traducă direct în anomaliile de pe ECG de suprafață. Cu toate acestea, este, de asemenea, posibil ca legătura dintre variantele genetice individuale și expresia lor pe ECG de suprafață să fie specifică mutației, iar riscul aritmic să nu fie legat de expresia ECG a defectului canalului ionic.

Asocierea dintre mutațiile din regiunea porului transmembranar al KCNH2 și riscul crescut de aritmie a fost raportată pentru prima dată în 200212 și ulterior extinsă într-o cohortă internațională mare de pacienți cu LQT2.3 În concordanță cu observațiile anterioare,2 prevalența mutațiilor porilor în studiul nostru a fost relativ scăzută în grupul nostru de pacienți cu QTc normal. Într-o analiză anterioară a impactului caracteristicilor specifice mutațiilor asupra rezultatului la pacienții cu diferite variante de SQTL,3 s-a sugerat că caracteristicile mutațiilor au avut un impact prognostic doar în rândul celor cu interval QTc normal, în timp ce la pacienții cu QTc prelungit, gradul de prelungire a QTc, mai degrabă decât tipul de mutație, a fost cel care a afectat riscul de aritmii. Cu toate acestea, este remarcabil faptul că, în studiul nostru, chiar și mutațiile non-poroase cu risc scăzut au fost asociate cu un risc de 3 ori mai mare de evenimente cardiace la bărbații purtători de mutații LQT2 cu QTc normal în comparație cu membrii familiei cu genotip negativ.

Constatările noastre ilustrează în continuare importanța sexului în evaluarea riscului la purtătorii de mutații LQT2. Deși asocierea sexului feminin cu un risc ridicat de EC în LQT2 a fost raportată anterior în mod repetat,5,13 constatările noastre extind aceste cunoștințe la grupul tot mai mare de membri de familie purtători de mutație fenotip-negativi rezultați în urma implementării screening-ului genetic în cascadă în rutina clinică. Chiar dacă evaluarea morfologiei undei T ar putea fi utilă în identificarea grupului cu cel mai mare risc la femei, chiar și femeile purtătoare de mutație LQT2 cu ECG aparent normal, adică unde T normale și QTc normal, par să fie la un risc semnificativ ridicat în comparație cu cele care nu sunt purtătoare. Mai mult decât atât, riscul de CE asociat cu genotipul LQTS persistă de-a lungul vieții, așa cum grupul nostru a demonstrat anterior,14 iar constatările noastre actuale confirmă validitatea acestei observații la femeile cu QTc normal, care rămân la risc și în perioada postmenopauză târzie. Dimpotrivă, bărbații purtători de mutații LQT2 par să aibă un risc foarte scăzut de evenimente dacă au un QTc normal, independent de morfologia undei T, astfel încât riscul lor de evenimente rămâne nediferențiat față de martorii cu genotip negativ, cu excepția micii minorități de subiecți de sex masculin purtători de mutații de pori, care au avut o creștere de 4 ori a riscului în comparație cu cei care nu sunt purtători.

În cele din urmă, constatările noastre ridică semne de întrebare dacă terapia preventivă primară cu β-blocante, care este în prezent recomandată în cazul purtătorilor de mutații cu QTc normal,2 ar trebui să fie aplicată fără discriminare. Constatările noastre privind diferențele legate de sex cu privire la riscul de evenimente cardiace în rândul purtătorilor de mutații LQT2 cu QTc normal sugerează că bărbații purtători ai unei mutații LQT2 neporoase, care reprezintă marea majoritate a bărbaților purtători de mutații, prezintă un risc de evenimente aritmice care nu se distinge de cel 1 observat la membrii familiei cu genotip negativ și, prin urmare, este posibil să nu aibă un raport risc-beneficiu suficient pentru a justifica terapia cu β-blocante pe toată durata vieții.

Limitări ale studiului

Constatările noastre sunt aplicabile doar la purtătorii adulți de mutații LQT2, deoarece am exclus în mod intenționat persoanele cu vârsta sub 18 ani din cauza unei variații mai mari a variantelor normale legate de vârstă ale morfologiei undei T. Rămâne, prin urmare, nedovedit dacă o schemă similară de stratificare a riscului ar putea fi dezvoltată pentru copiii și sugarii născuți cu varianta KCNH2 care cauzează boala și care ar trebui să fie tratați cu β-blocadă în conformitate cu recomandările actuale.2

Adjudecarea morfologiei undei T a fost efectuată fără utilizarea unor algoritmi computerizați automați și, prin urmare, este posibil să fi subestimat manifestările ECG ale disfuncției canalelor de potasiu, posibil atribuibile riscului aritmic la pacienții cu morfologie normală a undei T.

În cele din urmă, chiar dacă modelul a fost ajustat pentru utilizarea β-blocantelor în funcție de timp, nu am putut accesa informațiile despre circumstanțele care au înconjurat EC raportate. Prin urmare, nu putem lua în considerare posibilii factori declanșatori, expunerea la potențiale medicamente care prelungesc QT sau factorii predispozanți, care ar fi putut contribui la episoadele sincopale la purtătorii mutațiilor LQT2.

Concluzii

Printre pacienții LQT2 neafectați electrocardiografic, sexul feminin, morfologia undei T și tipul de mutații LQT2 sunt asociate în mod independent cu riscul de evenimente cardiace și ar trebui să fie luate în considerare în cântărirea riscurilor și beneficiilor terapiilor preventive primare. Femeile cu genotip pozitiv LQT2 cu QTc normal prezintă un risc mai mare de evenimente cardiace decât populația de control, deși prezența unei anomalii a undei T este asociată cu un risc mai mare decât morfologia normală a undei T. Tipul de mutație este util în stratificarea riscului de evenimente cardiace la bărbații LQT2 purtători de LQT2 cu QTc normal: cei cu mutații LQT2 neporoase nu prezintă un risc semnificativ diferit de evenimente cardiace față de membrii familiei neafectați. Constatările indică faptul că stratificarea riscului în cadrul purtătorilor de mutații LQT2 neafectați este posibilă și pledează pentru utilizarea adaptată la nevoile pacientului a tratamentului profilactic cu β-blocante.

.