Sandostatin LAR
FARMACOLOGIE CLINICĂ
Sandostatin LAR Depot este o formă farmaceutică cu acțiune prelungită constând în microsfere din polimer glucosestar biodegradabil, copolimer de acizi D,L-lactici și glicolici, care conține octreotidă.Păstrează toate caracteristicile clinice și farmacologice ale formei farmaceutice cu eliberare imediată Sandostatin Injection, cu caracteristica suplimentară de eliberare lentă a octreotidei de la locul de injectare, reducând necesitatea administrării frecvente. Această eliberare lentă are loc pe măsură ce polimerul se biodegradează, în principal prin hidroliză. Sandostatin LAR Depot este conceput pentru a fi injectatintramuscular (intragluteal) o dată la 4 săptămâni.
Mecanism de acțiune
Octreotida exercităacțiuni farmacologice similare cu hormonul natural, somatostatina. Este un chiar mai puternicinhibitor al hormonului de creștere, glucagonului și insulinei decât somatostatina. La fel ca și somatostatina, suprimă, de asemenea, răspunsul LH la GnRH, scade fluxul sanguin splanhnic și inhibă eliberarea de serotonină, gastrină, peptidul intestinal vasoactiv, secretină, motilină și polipeptidul pancreatic.
În virtutea acestor acțiunifarmacologice, octreotida a fost utilizată pentru tratarea simptomelorasociate cu tumorile carcinoide metastatice (roșeață și diaree) și a adenoamelor secretoare de peptidă intestinală vasoactivă (VIP) (diaree apoasă).
Farmacodinamică
Octreotida reduce substanțial și, în multe cazuri, poate normaliza nivelurile hormonului de creștere și/sau IGF-1 (somatomedina C) la pacienții cu acromegalie.
S-a demonstrat că doze unice de Sandostatininin injectabil administrate subcutanat inhibă contractilitatea vezicii biliare și scade secreția biliară la voluntarii normali. În studiile clinice necontrolate, incidența formării calculilor biliari sau a nămolurilor biliare a fost semnificativ crescută.
Octreotida poate determina o supresie semnificativă din punct de vedere clinic a hormonului de stimulare a tiroidei (TSH).
Farmacocinetică
Sandostatin injectabil
Conform datelor obținute cu formularea cu eliberare imediată, Sandostatin soluție injectabilă, după injectarea subcutanată,octreotida este absorbită rapid și complet de la locul de injectare. Concentrațiile maxime de 5,2 ng/mL (doză de 100 mcg) au fost atinse la 0,4 ore de la administrare.Cu ajutorul unui radioimunodozator specific, s-a constatat că dozele intravenoase și subcutanate sunt bioechivalente. Concentrațiile de vârf și valorile suprafeței sub curbă (AUC) au fost proporționale cu doza atât după doze subcutanate sau intravenoase de până la 400 mcg, cât și cu doze multiple de 200 mcg de 3 ori pe zi (600mcg/zi). Clearance-ul a fost redus cu aproximativ 66%, sugerând o cinetică neliniară a medicamentului la doze zilnice de 600 mcg/zi comparativ cu 150 mcg/zi. Nu este definită reducerea relativă a clearance-ului cu doze mai mari de 600 mcg/zi.
La voluntarii sănătoși, distribuția octreotiduluidin plasmă a fost rapidă (tα½=0,2 h), volumul de distribuție (Vdss) a fost estimat la 13.6 L și clearance-ul corporal total a fost de 10 L/h.
În sânge, s-a constatat că distribuția octreotidei în eritrocite a fost neglijabilă și aproximativ 65% a fost legată în plasmăîntr-un mod independent de concentrație. Legătura a fost în principal la lipoproteine și,în mai mică măsură, la albumină.
Eliminarea octreotidei din plasmă a avut un timp de înjumătățire aparentă de 1,7 ore, în comparație cu 1-3 minute în cazul hormonului natural,somatostatina. Durata de acțiune a soluției injectabile SandostatinInjection administrată subcutanat este variabilă, dar se extinde până la 12 ore, în funcție de tipul de tumoră, necesitând o dozare zilnică multiplă cu această formă farmaceutică cu eliberare imediată. Aproximativ 32% din doză este excretată neschimbată în urină. La o populație vârstnică, pot fi necesare ajustări ale dozei din cauza unei creșteri semnificative a timpului de înjumătățire (46%) și a unei scăderi semnificative a clearance-ului (26%) al medicamentului.
La pacienții cu acromegalie, farmacocinetica diferă puțin de cea a voluntarilor sănătoși. O concentrație medie de vârf de 2,8ng/mL (doză de 100 mcg) a fost atinsă în 0,7 ore după administrarea subcutanată. Vdss a fost estimat la 21,6 ± 8,5 L, iar clearance-ul corporal total a crescut la 18 L/h. Procentul mediu al medicamentului legat a fost de 41,2%. Timpul de înjumătățire și timpul de înjumătățire prin eliminare au fost similare cu cele ale subiecților normali.
Timpurile de înjumătățire la pacienții cu insuficiență renală au fost ușor mai lungi decât la subiecții normali (2,4-3,1 h față de 1,9 h). Clearance-ul la pacienții cu insuficiență renală a fost de 7,3-8,8 L/h față de 8,3 L/h la subiecții sănătoși. La pacienții cu insuficiență renală severă care necesită dializă, clearance-ul a fost redus la aproximativ jumătate din cel constatat la subiecții sănătoși (de la aproximativ 10 L/h la 4,5 L/h).
Pacienții cu ciroză hepatică au prezentat oeliminare prelungită a medicamentului, timpul de înjumătățire a octreotidei crescând la 3,7 h și clearance-ul total al organismului scăzând la 5,9 L/h, în timp ce pacienții cu boli ale ficatului gras au prezentat un timp de înjumătățire crescând la 3,4 h și un clearance total al organismului de 8,4 L/h. La subiecții normali, timpul de înjumătățire a octreotidei este de 1,9 h și clearance-ul este de 8,3 L/h, ceea ce este comparabil cu clearance-ul la pacienții cu ficat gras.
Sandostatin LAR Depot
Mărimea și durata concentrațiilor serice de octreotidă după o injecție intramusculară a formulării depotențiale cu acțiune prelungită Sandostatin LAR Depot reflectă eliberarea medicamentului din matricea polimerică de microsfere. Eliberarea medicamentului este guvernată de biodegradarea lentă a microsferelor în mușchi, dar odată prezentă în circulația sistemică, octreotida se distribuie și este eliminată în conformitate cu proprietățile sale farmacocinetice cunoscute, care sunt următoarele.
După o singură injecție IM a formei de depotdozare cu durată lungă de acțiune Sandostatin LAR Depot la subiecți voluntari sănătoși, concentrația serică de octreotidă a atins un vârf inițial tranzitoriu de aproximativ 0,03ng/mL/mg în decurs de 1 oră de la administrare, scăzând progresiv în următoarele 3-5 zile până la un nadir de < 0,01 ng/mL/mg, crescând apoi lent și atingând un platou la aproximativ 2-3 săptămâni după injectare. Concentrațiile de platou s-au menținut pe o perioadă de aproape 2-3 săptămâni, prezentând concentrații maxime proporționale cu doza de aproximativ 0,07 ng/mL/mg. După aproximativ 6 săptămâni postinjecție, concentrația octreotideconcentrația a scăzut lent, până la < 0,01 ng/mL/mg în săptămânile 12-13,concomitent cu faza de degradare terminală a matricei polimerice a formei de dozare. Biodisponibilitatea relativă a soluției de eliberare cu acțiune prelungităSandostatin LAR Depot comparativ cu soluția cu eliberare imediată Sandostatin Injectionsolution administrată pe cale subcutanată a fost de 60%-63%.
La pacienții cu acromegalie, concentrațiile de octreotideconcentrații după doze unice de 10 mg, 20 mg și 30 mg Sandostatin LARDepot au fost proporționale cu doza. Vârful tranzitoriu din ziua 1, în valoare de 0,3 ng/mL,0,8 ng/mL și, respectiv, 1,3 ng/mL, a fost urmat de concentrații de platou de 0,5 ng/mL, 1,3 ng/mL și, respectiv, 2,0 ng/mL, atinse la aproximativ 3 săptămâni după injectare. Aceste concentrații de platou au fost menținute timp de aproape 2 săptămâni.
În urma unor doze multiple de Sandostatin LAR Depot administrate la fiecare 4 săptămâni, concentrațiile serice de octreotidă la starea de echilibru au fost atinse după a treia injecție. Concentrațiile au fost proporționale cu doza și mai mari cu un factor de aproximativ 1,6 până la 2,0 în comparație cu concentrațiile după o singură doză. Concentrațiile de octreotidă la starea de echilibru au fost de 1,2 ng/mL și, respectiv, 2,1ng/mL, la nivelul minim și de 1,6 ng/mL și, respectiv, 2,6 ng/mL, la nivelul maxim cu 20 mg și 30 mg Sandostatin LAR Depot administrat la fiecare 4 săptămâni. Nu a avut loc nicio acumulare de octreotidă dincolo de cea așteptată din profilele de eliberare suprapuse pe o durată de până la 28 de injecții lunare de SandostatinLAR Depot. Cu formularea de depozit cu acțiune prelungită Sandostatin LAR Depot administrată IM la fiecare 4 săptămâni, variația de la vârf la bază a concentrațiilor de octreotid a fost de 44%-68%, comparativ cu variația de 163%-209%întâlnită cu regimul zilnic subcutanat de trei ori pe zi al soluției injectabile deSandostatin.
La pacienții cu tumori carcinoide, concentrațiile medii de octreotideconcentrații după 6 doze de 10 mg, 20 mg și 30 mg Sandostatin LAR Depotadministrate prin injecție IM la fiecare 4 săptămâni au fost de 1,2 ng/mL, 2,5 ng/mL și, respectiv, 4,2ng/mL. Concentrațiile au fost proporționale cu doza, iar concentrațiile la starea de echilibru au fost atinse după 2 injecții de 20 mg și 30 mg și după 3injecții de 10 mg.
Sandostatin LAR Depot nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală.
Sandostatin LAR Depot nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică.
Studii de toxicologie a reproducerii
Studii de reproducere au fost efectuate la șobolani și iepuri la doze de până la 16 ori mai mari decât cea mai mare doză recomandată la om pe baza suprafeței corporale și nu au evidențiat nicio dovadă de afectare a fătului din cauza octreotidei.
Studii clinice
Acromegalie
Studiile clinice cu Sandostatin LAR Depot au fost efectuate la pacienți care primiseră Sandostatin injectabil pe o perioadă de la câteva săptămâni până la până la 10 ani. Studiile de acromegalie cu Sandostatin LARDepot descrise mai jos au fost efectuate la pacienți care au atins niveluri de GH de < 10 ng/mL (și, în cele mai multe cazuri < 5 ng/mL) în timp ce primeau SandostatinInjection subcutanat. Cu toate acestea, unii pacienți înrolați au fost respondenți parțiali la Sandostatin injectabil subcutanat, de ex, nivelurile de GH au fost reduse cu > 50% la Injecția subcutanată de Sandostatin comparativ cu starea netratată, deși nu au fost suprimate până la < 5 ng/mL.
Sandostatin LAR Depot a fost evaluat în trei studii clinice la pacienții acromegali.
În două dintre studiile clinice, au fost înscriși în total 101 pacienți care, în majoritatea cazurilor, atinseseră un nivel de GH < 5 ng/mL cuSandostatin Injection administrat în doze de 100 mcg sau 200 mcg de trei ori pe zi. majoritatea pacienților au fost trecuți la doze de 20 mg sau 30 mg de Sandostatin LAR Depotadministrate o dată la 4 săptămâni, timp de până la 27 sau 28 de injecții. Câțiva pacienți au primit doze de 10 mg și câțiva au necesitat doze de 40 mg. Nivelurile hormonului de creștere și ale IGF-1 au fost cel puțin la fel de bine controlate cu Sandostatin LAR Depot ca și cu Sandostatin injectabil și acest nivel de control s-a menținut pe întreaga durată a studiilor.
Un al treilea studiu a fost un studiu de 12 luni care a înrolat 151 de pacienți care au avut un nivel de GH < 10 ng/mL după tratamentul cu SandostatinInjection (majoritatea au avut niveluri < 5 ng/mL). Doza inițială de Sandostatin LARDepot a fost de 20 mg la fiecare 4 săptămâni, timp de 3 doze. Ulterior, pacienții au primit 10 mg,20 mg sau 30 mg la fiecare 4 săptămâni, în funcție de gradul de suprimare a GH . Hormonul de creștere și IGF-1 au fost cel puțin la fel de bine controlate cu Sandostatin LAR Depot ca și cu SandostatinInjection.
Tabelul 5 rezumă datele privind controlul hormonal (GH șiIGF-1) pentru acei pacienți din primele două studii clinice care au primit toate cele 27 până la 28 de injecții de Sandostatin LAR Depot.
Tabelul 5: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 27 to 28 Injections During1 Treatmentwith Sandostatin LAR Depot
| Mean Hormone Level | Sandostatin Injection S.C. | Sandostatin LAR Depot | ||
| n | % | n | % | |
| GH < 5.0 ng/mL | 69/88 | 78 | 73/88 | 83 |
| < 2.5 ng/mL | 44/88 | 50 | 41/88 | 47 |
| < 1.0 ng/mL | 6/88 | 7 | 10/88 | 11 |
| IGF-1 normalized | 36/88 | 41 | 45/88 | 51 |
| GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 36/88 | 41 | 45/88 | 51 |
| < 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized | 30/88 | 34 | 37/88 | 42 |
| < 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 5/88 | 6 | 10/88 | 11 |
| 1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trials. | ||||
For the 88 patients in Table 5,a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 47% receiving Sandostatin LARDepot. Over the course of the trials, 42% of patients maintained mean growthhormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels.
Table 6 summarizes the data onhormonal control (GH and IGF-1) for those patients in the third clinical trialwho received all 12 injections of Sandostatin LAR Depot.
Table 6: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 12 Injections During1 Treatment with Sandostatin LAR Depot
| Mean Hormone Level | Sandostatin Injection S.C. | Sandostatin LAR Depot | ||
| n | % | n | % | |
| GH < 5.0 ng/mL | 116/122 | 95 | 118/122 | 97 |
| < 2.5 ng/mL | 84/122 | 69 | 80/122 | 66 |
| < 1.0 ng/mL | 25/122 | 21 | 28/122 | 23 |
| IGF-1 normalized | 82/122 | 67 | 82/122 | 67 |
| GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 80/122 | 66 | 82/122 | 67 |
| < 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized | 65/122 | 53 | 70/122 | 57 |
| < 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 23/122 | 19 | 27/122 | 22 |
| 1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trial | ||||
For the 122 patients in Table6, who received all 12 injections in the third trial, a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 66% receiving Sandostatin LAR Depot. Over thecourse of the trial, 57% of patients maintained mean growth hormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels. În compararea răspunsului hormonal în aceste studii, trebuie remarcat faptul că un procent mai mare de pacienți din cel de-al treilea studiu a redus GH-ul mediu la < 5 ng/mL cu Sandostatin injectabil subcutanat,95%, comparativ cu 78% în cele două studii anterioare.
În toate cele trei studii, GH, IGF-1 și simptomele clinice au fost controlate în mod similar cu Sandostatin LAR Depot, așa cum au fost cu Sandostatin Injection.
Dintre cei 25 de pacienți care au finalizat studiile și au răspuns parțial la Sandostatin Injection (GH > 5.0 ng/mL, dar redus cu > 50% în raport cu nivelurile netratate), 1 pacient(4%) a răspuns la Sandostatin LAR Depot cu o reducere a GH la < 2.5 ng/mLși 8 pacienți (32%) au răspuns cu o reducere a GH la < 5,0 ng/mL.
Două studii clinice deschise au investigat un tratament de 48 de săptămâni cu Sandostatin LAR Depot la 143 de pacienți acromegali netratați(de novo). Reducerea mediană a volumului tumoral a fost de 20,6%în Studiul 1 (49 de pacienți) la 24 de săptămâni și de 24,5% în Studiul 2 (94 de pacienți) la 24 de săptămâni și de 36,2% la 48 de săptămâni.
Sindromul carcinoid
Un studiu clinic cu durata de 6 luni privind sindromul carcinoidmalign a fost efectuat la 93 de pacienți care s-au dovedit anterior a fi receptivi la Sandostatin Injection. Șaizeci și șapte (67) de pacienți au fost randomizați la momentul inițial pentru a primi doze dublu-orb de 10 mg, 20 mg sau 30 mg de Sandostatin LAR Depot la fiecare 28 de zile, iar 26 de pacienți au continuat, fără a fi randomizați, cu regimul lor anterior de Sandostatin injectabil (100-300 mcg de trei ori pe zi).
În orice lună, după ce au fost atinse nivelurile de stare de echilibru ale octreotidei, aproximativ 35%-40% dintre pacienții care au primit Sandostatin LAR Depot au necesitat un tratament suplimentar subcutanat cu SandostatinInjection, de obicei pentru câteva zile, pentru a controla exacerbarea simptomelor carcinoidei. În orice lună, procentul de pacienți randomizați la Sandostatin injectabil subcutanat care au necesitat un tratament suplimentar cu o doză crescută de Sandostatin injectabil a fost similar cu procentul de pacienți randomizați la Sandostatin LAR Depot. Pe parcursul perioadei de tratament de 6 luni, aproximativ 50%-70% dintre pacienții care au finalizat studiul cuSandostatin LAR Depot au necesitat tratament suplimentar cu Sandostatin injectabil subcutanat pentru a controla exacerbarea simptomelor carcinoide, deși fuseseră atinse niveluri serice stabile deSandostatin LAR Depot.
Tabelul 7 prezintă numărul mediu de scaune zilnice și de episoade de bufeuri la pacienții cu carcinoid malign.
Tabelul 7: Numărul mediu de scaune zilnice și episoadele de spălături la pacienții cu sindrom carcinoid malign
| Tratament | Stoale zilnice (număr mediu) | Flushing zilnic Episodes (Average Number) | |||
| n | Baseline | Last Visit | Baseline | Last Visit | |
| Sandostatin Injection S.C. | 26 | 3.7 | 2.6 | 3.0 | 0.5 |
| Sandostatin LAR Depot | |||||
| 10 mg | 22 | 4.6 | 2.8 | 3.0 | 0.9 |
| 20 mg | 20 | 4.0 | 2.1 | 5.9 | 0.6 |
| 30 mg | 24 | 4.9 | 2.8 | 6.1 | 1.0 |
Overall, mean daily stoolfrequency was as well controlled on Sandostatin LAR Depot as on SandostatinInjection (approximately 2-2.5 scaune/zi).
Episoadele medii zilnice de bufeuri au fost similare la toate dozele de Sandostatin LAR Depot și pe Sandostatin Injection(aproximativ 0,5-1 episod/zi).
Într-un subgrup de pacienți cu o severitate variabilă a bolii, nivelurile medii de 5-HIAA (acid 5-hidroxiindoleacetic) urinar pe 24 de ore au fost reduse cu 38%-50% în grupurile randomizate laSandostatin LAR Depot.
Reducerile se încadrează în intervalul raportat în literatura de specialitate publicată pentru pacienții tratați cu octreotidă(aproximativ 10%-50%).
Saptezeci și opt (78) de pacienți cu sindrom carcinoid malign care au participat la acest studiu de 6 luni,au participat ulterior la un studiu de prelungire de 12 luni în care au primit12 injecții de Sandostatin LAR Depot la intervale de 4 săptămâni. Pentru cei care au rămas în studiul de prelungire, diareea și bufeurile au fost la fel de bine controlate ca și în timpul studiului de 6 luni. Deoarece boala carcinoidă malignă esteprogresivă, așa cum era de așteptat, un număr de decese (8 pacienți: 10%) au survenit din cauza progresiei bolii sau a unor complicații ale bolii de bază. Un procent suplimentar de 22% dintre pacienți au întrerupt prematur Sandostatin LAR Depot din cauza progresiei bolii sau a agravării simptomelor carcinoide.