Tratamentul insomniei în tulburările de anxietate
Cât de specific este relația dintre insomnie și tulburările de anxietate și cât de mult poate afecta acestea este evidențiat de faptul că insomnia este unul dintre criteriile definitorii pentru o serie de tulburări de anxietate din DSM-IV-TR. De exemplu, dificultatea de a adormi sau de a rămâne adormit este un criteriu pentru PTSD, tulburarea de stres acut și tulburarea de anxietate generalizată (GAD).
Relația dintre insomnie și tulburările de anxietate este, de asemenea, influențată de depresia majoră comorbidă. Severitatea insomniei este crescută atunci când o tulburare de anxietate este comorbidă cu o tulburare depresivă majoră (MDD).1 Acest lucru este extrem de relevant deoarece 58% dintre pacienții cu MDD au o tulburare de anxietate de-a lungul vieții.2
Prezența insomniei are un efect dăunător asupra funcționării în timpul zilei și efecte negative asupra calității vieții, inclusiv asupra relațiilor sociale și profesionale.3 De asemenea, există dovezi clare că prezența insomniei în tulburările de anxietate este asociată cu o morbiditate crescută. De exemplu, la pacienții cu PTSD, insomnia este asociată cu o probabilitate crescută de comportament suicidar, depresie și abuz de substanțe, precum și cu lipsa de reacție la tratament.4-6 În plus, insomnia ca simptom precoce la pacienții traumatizați crește riscul de apariție a PTSD 1 an mai târziu.7
Evaluare timpurie
Este important să se evalueze cu atenție insomnia la începutul evaluării pacienților cu tulburări de anxietate și să se trateze agresiv această comorbiditate care complică. Insomnia este o problemă insuficient recunoscută și insuficient tratată. Pacienții rareori își raportează simptomele de insomnie în mod spontan medicului lor. La problema detectării insomniei se adaugă constatarea că medicii rareori se interesează de insomnie la pacienții lor.3,8,9 Astfel, o anamneză atent întocmită este un prim pas important în evaluarea insomniei.
Chestionarele de autoevaluare a somnului și interviurile clinice directe sunt utilizate pentru a obține o anamneză a potențialelor tulburări de somn (de exemplu, insomnia). Un număr de chestionare de somn bine validate au fost utilizate pe scară largă. Cel mai utilizat și validat chestionar utilizat pe scară largă este Pittsburg Sleep Quality Index cu 19 întrebări. Întrebările acoperă calitatea somnului, problemele de somn, medicamentele pentru somn și așa mai departe, în ultima lună.10 Un alt chestionar utilizat pe scară largă este Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (LSEQ). LSEQ constă din 10 întrebări de autoevaluare care acoperă somnul și comportamentele aberante ale somnului.11
În afară de chestionarele de autoevaluare care depind de memoria tulburărilor de somn, un jurnal sau un jurnal de somn poate confirma prospectiv tulburările de somn discutabile. Utilizarea unui jurnal de somn permite o analiză a tiparelor de somn de zi cu zi, cum ar fi ora la care pacientul s-a culcat, latența somnului și trezirile nocturne.8,9 Jurnalul este completat de către pacient la scurt timp după ce se trezește dimineața (a se vedea Morin9(p38) pentru un exemplu de jurnal de somn). Dacă este posibil, monitorizarea pe o perioadă de până la 2 săptămâni este foarte recomandată, deoarece permite detectarea unor anomalii ale somnului care ar putea prezenta o variabilitate marcantă de la o zi la alta și care ar fi mai probabil detectate printr-o monitorizare extinsă.12,13
Dacă se suspectează prezența insomniei, este utilă intervievarea soțului/soției, a partenerului semnificativ sau a unei persoane care se ocupă de îngrijirea pacientului. Unii pacienți care cred că au simptome de insomnie par să aibă o „percepție greșită a stării de somn”, în cazul în care partenerii lor afirmă clar că somnul lor este normal.14 Acești „alții” pot, de asemenea, să raporteze probleme care probabil nu sunt evidente pentru pacient:
– Vârtejuri de apnee sau sforăit excesiv, așa cum se observă în apneea obstructivă
– Mișcări excesive ale corpului, așa cum se observă în tulburarea de mișcare periodică a picioarelor și în sindromul picioarelor neliniștite
– Diverse tulburări de somn.comportamente legate de somn (uneori violente și agresive), așa cum se observă în tulburarea comportamentală cu mișcări rapide ale ochilor (RBD)
– Somnambulism
S-a recomandat trimiterea la un specialist în somn și efectuarea unei polisomnografii a somnului dacă opțiunile farmacologice sau nonfarmacologice nu funcționează. Referirea este, de asemenea, justificată pentru pacienții cu insomnie la care se suspectează o tulburare specifică a somnului, cum ar fi apneea obstructivă de somn, mișcările periodice ale membrelor, narcolepsia sau RBD.12,15 Chiar și atunci când se sugerează o vizită la un laborator de somn, costul unei vizite peste noapte este adesea prohibitiv – mai mult de 1000 de dolari pe noapte; de obicei sunt necesare 2 nopți, prima fiind o noapte de adaptare pentru pacient. În mod frecvent, asigurările nu acoperă aceste costuri.16 Dacă se constată că pacientul are apnee în somn, o tulburare de mișcare în somn, RBD sau o serie de alte tulburări de somn, pot fi necesare tratamente specifice nehipnotice (de exemplu, presiunea pozitivă continuă a căilor respiratorii pentru apnee în somn este tratamentul de elecție).
Înainte de a începe tratamentul simptomelor de insomnie asociate tulburărilor de anxietate, excludeți orice boală medicală concomitentă, tratament medicamentos sau consum de substanțe care ar putea induce sau agrava insomnia. Multe boli medicale, cum ar fi tulburările cardiovasculare (de exemplu, insuficiența cardiacă congestivă), tulburările pulmonare (de exemplu, emfizemul), endocrinopatiile (de exemplu, tulburările tiroidiene), tulburările gastrointestinale (de exemplu, refluxul acid) și tulburările neurologice (de exemplu, sindroamele dureroase), sunt asociate cu insomnia.12
Evaluați cu atenție utilizarea medicamentelor pentru tulburările medicale și psihiatrice care pot fi implicate în insomnie, precum și consumul de cofeină sau alcool. Chiar și cantități mici din acestea din urmă au fost asociate cu creșterea trezirii nocturne.
Ar trebui să se suspecteze foarte mult consumul sau abuzul de alcool sau de substanțe la pacienții cu tulburări de anxietate, deoarece acestea sunt frecvent comorbide.4 Diverse medicamente sunt asociate cu insomnia, inclusiv psihostimulantele (de exemplu, efedrina care se găsește în medicamentele pentru răceală, amfetaminele utilizate în ADHD), bronhodilatatoarele (de exemplu, teofilina, albuterol), analgezicele (de exemplu, oxicodona) și antidepresivele (de exemplu, SSRI).12 Cea din urmă categorie este deosebit de importantă, deoarece multe antidepresive sunt aprobate de FDA și sunt prescrise pentru tulburările de anxietate.
Înainte de a oferi orice intervenție semnificativă pentru insomnie, trebuie făcută o evaluare atentă în ceea ce privește comportamentele care ar putea contribui la insomnie. Trebuie identificate și modificate siestele din timpul zilei, gustările sau mesele nocturne târzii, privitul la televizor în pat, exercițiile fizice nocturne sau lumina excesivă sau zgomotul ridicat în dormitor. Eliminarea acestor comportamente poate duce la îmbunătățiri semnificative ale somnului. Un chestionar de autoevaluare cu 13 itemi realizat de Mastin și colegii17 poate ajuta la obținerea de informații despre igiena somnului.
Opțiuni farmacologice
Tratamentul insomniei la pacienții cu tulburări de anxietate este, în cea mai mare parte, același ca și tratamentul insomniei în sine: farmacologic, nonfarmacologic sau o combinație a celor două.
Tratamentul primar al insomniei este farmacologic din cauza debutului rapid al acțiunii (de exemplu, hipnoticele sunt de obicei eficiente în decurs de câteva zile până la 1 săptămână de la utilizare). Cea mai frecventă non-farmacoterapie, terapia cognitiv-comportamentală pentru insomnie (CBT-I) durează considerabil mai mult timp.3,8,12 În prezent, FDA are 11 medicamente aprobate pentru tratamentul insomniei:
– Nonbenzodiazepine: eszopiclona, zolpidem, zolpidem ER și zaleplon
– Benzodiazepine: Estazolam, flurazepam, quazepam, temazepam și triazolam
– Un antidepresiv tricilic: sinequan în doze mici
– Un agonist al melatoninei: ramelteon
În ultimii ani, nonbenzodiazepinele au devenit cele mai recomandate dintre hipnoticele aprobate. (S-a apelat din ce în ce mai puțin la benzodiazepine.) Nu numai că nonbenzodiazepinele sunt eficiente în tratarea insomniei (echivalente cu benzodiazepinele), dar există ideea că sunt mai sigure decât benzodiazepinele.3,12
Atât nonbenzodiazepinele, cât și benzodiazepinele sunt asociate cu efecte adverse care includ oboseală, amețeli, ataxie și dezvoltarea dependenței și a toleranței în cazul utilizării pe termen lung. Deși studiile față în față care au comparat aceste clase de hipnotice au fost minime, o meta-analiză recentă susține constatarea unor efecte adverse reduse pentru nonbenzodiazepine.18 Nonbenzodiazepinele au de obicei un timp de înjumătățire mai scurt și sunt mai selective la receptorul acidului γ-aminobutiric, factori care sunt parțial responsabili de o sedare diurnă reziduală mai mică și de alte efecte adverse.
În tratamentul tulburărilor de anxietate cu insomnie comorbidă, aceasta din urmă trebuie tratată concomitent cu tulburarea de anxietate în sine, dar independent de aceasta. Ideea că ar trebui să se aștepte să se vadă dacă insomnia se rezolvă doar cu tratamentul tulburării de anxietate nu mai este valabilă. Experiența clinică a arătat că, fără un tratament țintit al insomniei, insomnia persistă frecvent.3,19
Când se adaugă un hipnotic la un antidepresiv în tratamentul anxietății, trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu. Pollack și colaboratorii20 au analizat un grup mare de pacienți cu GAD comorbid cu insomnie (N = 595). Pacienții au primit fie 10 mg de escitalopram coadministrat cu 3 mg de eszopiclonă, fie escitalopram cu placebo. Cei din grupul de tratament hipnotic activ au avut un răspuns semnificativ în ceea ce privește insomnia în prima săptămână. Combinația de medicamente a fost bine tolerată, fără o creștere semnificativă a efectelor adverse.
Cel mai surprinzător, scorurile de anxietate pentru acei pacienți care au primit hipnoticul s-au îmbunătățit semnificativ începând cu săptămâna 4, chiar și după eliminarea simptomelor de insomnie din evaluarea anxietății. Timpul până la debutul răspunsului anxiolitic a fost, de asemenea, redus. În plus, tratamentul combinat a condus la un răspuns ușor mai bun al simptomelor și la o rată de remisiune pentru tulburarea de anxietate.
Rezultate similare au fost raportate într-un studiu deschis de 12 săptămâni (N = 27) întreprins de Gross și colegii săi.21 Cercetătorii au evaluat ramelteon (8 mg/zi), un agonist al melatoninei, la pacienții care prezentau TAG comorbid cu insomnie și a căror afecțiune răspundea parțial la un ISRS sau la un inhibitor al recaptării serotoninei și noradrenalinei. Hipnoticul a fost bine tolerat, eficient pentru insomnie și a părut să faciliteze tratamentul TAG.
Un studiu dublu-orb controlat cu placebo realizat de Fava și colaboratorii22 a evaluat eficacitatea și siguranța zolpidemului cu eliberare prelungită (12,5 mg/zi) față de placebo la pacienții cu TAG comorbid și insomnie care erau tratați cu escitalopram (10 mg/zi). Măsurile somnului s-au îmbunătățit semnificativ până la sfârșitul săptămânii 1 și nu a existat o povară suplimentară de efecte adverse. Zolpidemul nu a prezentat un efect anxiolitic benefic.
Aproximativ 50% dintre pacienții cu insomnie continuă să aibă insomnie la 3 ani după diagnosticul inițial, iar mulți pacienți necesită luni sau ani de tratament. S-a constatat că nonbenzodiazepinele pentru insomnia primară au avut o eficacitate continuă și au fost bine tolerate, fără dovezi de abuz sau simptome de sevraj la întreruperea utilizării după 12 luni.23,24 Ramelteon s-a dovedit, de asemenea, eficient, fără probleme semnificative de abuz sau toleranță într-un studiu deschis de 24 de săptămâni.25 Literatura de specialitate pentru utilizarea mai îndelungată a hipnoticelor este rară.
Tulburările de anxietate sunt frecvent comorbide cu tulburările legate de consumul de alcool sau de substanțe.4,26 Luați în considerare ramelteon sau sinequan în doze mici pentru a evita problemele potențiale de abuz și dependență. Nonbenzodiazepinele sunt preferate în locul benzodiazepinelor; există dovezi că primele au un potențial de abuz diminuat și un profil de efecte adverse mai bun.
La unii pacienți cu insomnie, benzodiazepinele sunt în mod clar necesare. Este posibil ca celelalte hipnotice să nu fie la fel de eficiente pentru unii pacienți, iar proprietățile anxiolitice ale benzodiazepinelor pot fi de ajutor.
Când se utilizează hipnotice (în special, benzodiazepine și nonbenzodiazepine), utilizarea lor trebuie reevaluată – la fiecare 3 până la 4 săptămâni.3,12 Mulți pacienți cu insomnie nu prezintă tulburări de somn în timpul nopții. Prin urmare, utilizarea hipnoticelor la nevoie sau de câteva ori pe săptămână ajută la reducerea cantității și a expunerii la medicație.27
Trazodona și mirtazapina sunt, de asemenea, utilizate pe scară largă pentru insomnie, la fel ca și antipsihoticele atipice și preparatele pe bază de plante. Din păcate, acești agenți nu au fost studiați în mod riguros pentru insomnie și, prin urmare, eficacitatea și siguranța lor rămân neclare.3
Intervenții nonfarmacologice
CBT-I este un tratament important, larg acceptat, multimodal pentru insomnie și cea mai bine studiată dintre abordările nonfarmacologice pentru această tulburare. Este un tratament manualizat care se concentrează pe diferite componente ale TCC (adică restructurarea cognitivă și utilizarea intervențiilor psihologice, cum ar fi practicarea unei bune igiene a somnului, controlul stimulilor, restricționarea somnului și terapia de relaxare). Aceste metode se adresează cognițiilor și comportamentelor negative și distorsionate care inițiază și perpetuează insomnia.9,28 Durata tratamentului este relativ scurtă. Se administrează timp de 5 ore împărțite pe parcursul a 4 până la 6 săptămâni și poate fi utilizat ulterior ca tratament de întreținere în sesiuni lunare. Există aproximativ 12 studii CBT-I bine concepute care au demonstrat în mod clar că este o intervenție extrem de eficientă pentru insomnie timp de 1 an sau mai mult.29,30
Studiile care au comparat CBT-I cu farmacoterapia au constatat o eficacitate echivalentă.31 Acest lucru a determinat Consensul NIH și Declarația privind starea științei să concluzioneze că CBT-I este „la fel de eficientă ca și medicamentele eliberate pe bază de prescripție medicală pentru tratamentul pe termen scurt al insomniei cronice”. Mai mult decât atât, există indicii că efectele benefice ale CBT, spre deosebire de cele produse de medicamente, pot dura mult după terminarea tratamentului activ. „3 Spre deosebire de hipnotice, abilitățile învățate prin CBT-I pot persista chiar și atunci când se termină tratamentul activ.9 Mai mult, unii pacienți pot prefera CBT-I în locul medicamentelor hipnotice din cauza posibilelor efecte adverse ale acestora sau din cauza preocupărilor legate de interacțiunile medicamentoase sau de administrarea unui medicament în timpul sarcinii.9
În general, CBT-I este subutilizată – doar aproximativ 1% dintre pacienții cu insomnie cronică beneficiază de această terapie.32 Pentru a crește disponibilitatea CBT-I, aceasta poate fi administrată prin strategii de auto-ajutorare (de exemplu, cărți și materiale educaționale) și în formate de grup. În plus, utilizarea internetului pentru a oferi CBT s-a dovedit a fi eficientă. Cu toate acestea, pacienții preferă frecvent contactul față în față.33
În afară de CBT-I, o serie de alte terapii non-farmacologice, cum ar fi lumina puternică, exercițiile fizice, acupunctura, tai chi și yoga, au fost utilizate pentru tratarea insomniei. Din nefericire, rezultatele au fost inconsecvente.32,34
Terapie combinată
Este o combinație de farmacoterapie și non-farmacoterapie mai eficientă decât oricare dintre ele singură în tratamentul tulburărilor de anxietate cu insomnie? Terapia combinată nu a fost abordată în studiile privind această populație specială de pacienți. Mai mult, întrebarea a fost abordată în mod minim chiar și în tratamentul insomniei în sine. Rezultatele studiilor sugerează doar diferențe modeste în ceea ce privește rezultatele cu o combinație de terapii. Rezultate similare au fost observate într-un studiu care a comparat TCC cu TCC plus zolpidem. Studiul acut de 6 săptămâni a demonstrat o rată de răspuns de 60% și o rată de remisiune de 40%; grupul cu tratament combinat a avut o creștere semnificativă a timpului de somn de 15 minute, dar cercetătorii pun sub semnul întrebării semnificația clinică a acestei constatări izolate.29
Rezumat
Tulburările de anxietate cu insomnie comorbidă sunt foarte răspândite, cu potențiale consecințe negative. Prin urmare, evaluați insomnia cu scale de autoevaluare și interviuri clinice atente. Atunci când este cazul, trimiteți pacienții pentru polisomnografie.
Insomnia trebuie tratată agresiv cu farmacoterapie, non-farmacoterapie (în special CBT-I) sau o combinație. Unele dintre tratamentele hipnotice par să faciliteze, de fapt, o terapie de succes pentru tulburarea de anxietate.
Benzodiazepinele și nonbenzodiazepinele au o serie de efecte adverse și pot duce la abuz și dependență. Pacienții cu o tulburare de anxietate pot fi deosebit de vulnerabili, în special cei cu un istoric de abuz de alcool și droguri. Tratamentul cu hipnotice benzodiazepină și nonbenzodiazepină trebuie să fie reevaluat lunar. Alternativ, trebuie luate în considerare ramelteonul, sinequanul în doze mici și CBT-I, deoarece acestea au efecte adverse minime și nu prezintă risc de abuz.
Tratamentul cu succes al insomniei este un obiectiv important la pacienții cu tulburări de anxietate. Atât intervențiile farmacologice, cât și cele non-farmacologice au rate de răspuns de aproximativ 60%.
van Mill JG, Hoogendijk WJ, Vogelzangs N, et al. Insomnia și durata somnului într-o cohortă mare de pacienți cu tulburare depresivă majoră și tulburări de anxietate.
J Clin Psychiatry.
2010;71:239-246.
Kessler RC, Berglund P, Demler O, et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R).
JAMA.
2003;289:3095-3105.
National Institutes of Health. Declarația Conferinței de stare a științei a Institutelor Naționale de Sănătate privind manifestările și managementul insomniei cronice la adulți.
Sleep.
2005;28:1049-1057.
Marcks BA, Weisberg RB. Co-apariția insomniei și a tulburărilor de anxietate: o analiză a literaturii.
Am J Lifestyle Med.
2009;3:300-309.
Maher MJ, Rego SA, Asnis GM. Tulburări de somn la pacienții cu tulburare de stres posttraumatic: epidemiologie, impact și abordări de gestionare.
CNS Drugs.
2006;20:567-590.
Harvey AG, Jones C, Schmidt DA. Somnul și tulburarea de stres posttraumatic: o revizuire.
Clin Psychol Rev.
2003;23:377-407.
Koren D, Arnon I, Lavie P, Klein E. Plângeri de somn ca predictori timpurii ai tulburării de stres posttraumatic: un studiu prospectiv de 1 an al supraviețuitorilor răniți în accidente de autovehicule.
Am J Psychiatry.
2002;159:855-857.
Sateia MJ, Doghramji K, Hauri PJ, Morin CM. Evaluarea insomniei cronice. An American Academy of Sleep Medicine review
. Sleep.
2000;23:243-308.
Morin CM. Cognitive-behavioral approaches to the treatment of insomnia.
J Clin Psychiatry.
2004;65(suppl 16):33-40.
Buysse DJ, Reynolds CF 3rd, Monk TH, et al. The Pittsburgh Sleep Quality Index: a new instrument for psychiatric practice and research.
Psychiatry Res.
1989;28:193-213.
Parrott AC, Hindmarch I. Factor analysis of a sleep evaluation questionnaire.
Psychol Med.
1978;8:325-329.
Schutte-Rodin S, Broch L, Buysse D, et al. Clinical guideline for the evaluation and management of chronic insomnia in adults.
J Clin Sleep Med.
2008;15:487-504.
Bastien CH. Insomnia: neurophysiological and neuropsychological approaches.
Neuropsychol Rev.
2011;21:22-40.
Edinger JD, Fins AI. The distribution and clinical significance of sleep time misperceptions among insomniacs.
Sleep.
1995;18:232-239.
Kushida CA, Littner MR, Morgenthaler T, et al. Practice parameters for the indications for polysomnography and related procedures: an update for 2005.
Sleep.
2005;28:499-521.
Boeve BF, Molano JR, Ferman TJ, et al. Validation of the Mayo Sleep Questionnaire to screen for REM sleep behavior disorder in an aging and dementia cohort.
Sleep Med.
2011;12:445-453.
Mastin DF, Bryson J, Corwyn R. Assessment of sleep hygiene using the Sleep Hygiene Index.
J Behav Med.
2006;29:223-227.
Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, et al. The efficacy and safety of drug treatments for chronic insomnia in adults: a meta-analysis of RCTs.
J Gen Intern Med.
2007;22:1335-1350.
Neubauer DN. Current and new thinking in the management of comorbid insomnia.
Am J Manag Care.
2009;15:S24-S32.
Pollack M, Kinrys G, Krystal A, et al. Eszopiclona coadministrată cu escitalopram la pacienții cu insomnie și tulburare de anxietate generalizată comorbidă.
Arch Gen Psychiatry.
2008;65:551-562.
Gross PK, Nourse R, Wasser TE. Ramelteon pentru simptomele de insomnie la un eșantion comunitar de adulți cu tulburare de anxietate generalizată: un studiu deschis.
J Clin Sleep Med.
2009;5:28-33.
Fava M, Asnis GM, Shrivastava R, et al. Zolpidemul cu eliberare prelungită îmbunătățește somnul și simptomele de a doua zi în insomnia comorbidă și tulburarea de anxietate generalizată.
J Clin Psychopharmcol.
2009;29:222-230.
Roth T, Walsh JK, Krystal A, et al. O evaluare a eficacității și siguranței eszopiclonei timp de 12 luni la pacienții cu insomnie primară cronică.
Sleep Med.
2005;6:487-495.
Roehrs TA, Randall S, Harris E, et al. Twelve months of nightly zolpidem does not lead to dose escalation: a prospective placebo-controlled study.
Sleep.
2011;34:207-212.
Uchiyama M, Hamamura M, Kuwano T, et al. Long-term safety and efficacy of ramelteon in Japanese patients with chronic insomnia.
Sleep Med.
2011;12:127-133.
Longo LP, Johnson B. Addiction: Part I. Benzodiazepines-side effects, abuse risk and alternatives.
Am Fam Physician.
2000;61:2121-2128.
Perlis ML, McCall WV, Krystal AD, Walsh JK. Long-term, non-nightly administration of zolpidem in the treatment of patients with primary insomnia.
J Clin Psychiatry.
2004;65:1128-1137.
Morin CM, Espie CA.
Insomnia: A Clinical Guide to Assessment and Treatment.
New York: Kluwer; 2003.
Morin CM, Valliæres A, Guay B, et al. Terapia cognitiv-comportamentală, singură și combinată cu medicamente, pentru insomnia persistentă: un studiu controlat randomizat.
JAMA.
2009;301:2005-2015.
Wilson SJ, Nutt DJ, Alford C, et al. Declarația de consens a Asociației Britanice pentru Psihofarmacologie privind tratamentul bazat pe dovezi al insomniei, parasomniilor și tulburărilor de ritm circadian.
J Psychopharmacol.
2010;24:1577-1601.
Riemann D, Perlis ML. Tratamentele insomniei cronice: o trecere în revistă a agoniștilor receptorilor de benzodiazepine și a terapiilor psihologice și comportamentale.
Sleep Med Rev.
2009;13:205-214.
.